معلومة

إلى أي مدى يكون تجمع البريون مسؤولاً عن مرض الزهايمر؟

إلى أي مدى يكون تجمع البريون مسؤولاً عن مرض الزهايمر؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد أثارت اهتمامي وصف البريونات كعامل يتعلق بمرض جنون البقر ، وهو الوباء الذي يهدد قطعان الماشية في المملكة المتحدة وفرنسا في الغالب.

من المفهوم أن البريون ، وهو بروتين غير مطوي يسبب تلفًا عصبيًا من خلال تحفيز تجمع البريونات إلى مركب قادر على تحويل البروتينات الوظيفية. بغض النظر عن مرض كروتزفيلد جاكوب ، الذي يُعتقد حتى الآن أنه خَرَف يتميز بتراكم البريونات ، أسعى ببساطة إلى توضيح ما إذا كان ظهور مرض الزهايمر يجب أن يكون له علاقة مباشرة بمجموعة من البروتينات غير المطوية.

نوتا بيني

على الرغم من أن الفرضية المتعلقة بتراكم الروابط المنتشرة المشتقة من الأميلويد ، إلا أن الأوليغومرات السامة ، قد تترافق مع البريون الذي يسبب التهاب الدماغ الإسفنجي البقري ، إذا كان سيتم تقدير أي مزيد من الوضوح فيما يتعلق بالعلاقة المباشرة بين هذين الحدثين في البشر.


إلى أي مدى يعتبر تجمع البريون مسئولاً عن مرض الزهايمر؟

حتى وقت قريب ، لم يكن هناك "دليل قاطع" يشير إلى تورط بروتين أو بروتين معدي ذاتي الانتشار أو بريون (الجسيمات المعدية البروتينية) في مرض الزهايمر ، أو أي دليل مقنع على أن آلية تشبه البريون متورطة في هذا المرض.

ومع ذلك ، أقتبس من مراجعة حديثة (مرض الزهايمر وباركنسون: مفهوم البريون فيما يتعلق بتجميع A $ beta $ و tau و alpha-synuclein) من قبل باحث رائد في مجال مرض الزهايمر:

يمثل التكاثر عبر الخلايا لمسببات الأمراض البروتينية ، التي تذكرنا بانتشار الفيروسات ، مفهومًا غير مسبوق للمرض. من المعروف الآن أنه يمتد إلى ما بعد CJD [مرض كروتزفيلد جاكوب] ، ليشمل AD [مرض الزهايمر] و PD [مرض باركنسون] ، وهما أكثر أمراض التنكس العصبي شيوعًا.

كان بروزنر ، الذي حصل على جائزة نوبل عن عمله في البريونات (مبدأ بيولوجي جديد للعدوى) ، من أوائل الذين اقترحوا أن الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون ، مثل مرض كروتزفيلد جاكوب (CJD) ، قد يكون راجعا إلى بريون ، أو إلى آلية تشبه البريون. ويشير إلى أن أكثر من 80٪ من هذه الأمراض متفرقة ومتأخرة الظهور وتنطوي على بروتينات موجودة منذ الولادة (انظر دور موحد للبريونات في الأمراض التنكسية العصبية).

ومع ذلك ، هناك تحذير واحد. قد ينتقل البريون المسبب لمرض كروتزفيلد جاكوب ، سكرابي وكوري من فرد إلى آخر ، وهناك لا دليل أن مرض الزهايمر أو مرض باركنسون قد ينتقل أو يكون معديًا بأي شكل من الأشكال.

ما هو مرض الزهايمر؟

مرض الزهايمر هو مرض تنكسي عصبي ، ومرض الشيخوخة ، يؤدي إلى تفاقم الخرف الشديد بمرور الوقت. يصيب 10٪ ممن تزيد أعمارهم عن 65 عامًا ، و 50٪ ممن تزيد أعمارهم عن 85 عامًا. لا يوجد سبب معروف ولا علاج معروف. إنه السبب الرئيسي للخرف ، قبل مرض باركنسون. معظم حالات الزهايمر متقطعة ، لكن نسبة صغيرة لها أصل وراثي (عائلي ميلادي).

تم وصف المرض لأول مرة (على بعض الأمراض الخاصة بالشيخوخة) من قبل Alois Alzheimer في عام 1906. بعد التحليل الكيميائي للنسيج ، وصف مرض الزهايمر اثنين من الشذوذ المميز في دماغ ما بعد الوفاة لامرأة تبلغ من العمر 51 عامًا: اللويحات العصبية (خارج الخلية) و ( داخل الخلايا) التشابك الليفي العصبي.

هناك صورة جميلة جدًا لكل من اللويحات العصبية والتشابك الليفي العصبي في الشكل 1 (أ) من Goedert (2005). للحصول على ملخص رائع لتاريخ ميلادي ومراجع للملخص أعلاه ، انظر قرن من مرض الزهايمر (2006) بواسطة Goedert & Spillantini.

ما هي اللويحات العصبية؟

اللويحات العصبية هي هياكل خارج الخلية تتكون أساسًا من ببتيد صغير (عادة) إما 40 أو 42 من الأحماض الأمينية المعروفة باسم الأميلويد - $ beta $ ($ beta $ A) ، حيث يشير "$ beta $" إلى ميلهم. لتشكيل أوراق بيتا.

ينشأ هذا الببتيد الصغير عن طريق التحلل البروتيني لبروتين أكبر بكثير وظيفة غير معروفة، بروتين طليعة الأميلويد (APP). APP هو بروتين عبر غشاء بقطعة غشاء واحدة ، حيث يكون الطرف N (28 حمض أميني) خارج الخلية. هناك نوعان من البروتياز مسؤولان عن توليد $ beta $ A: $ beta $ -secretase و $ gamma $ -secretase

انشقاق رابطة الببتيد بواسطة $ gamma $ -secretase يحدث داخل منطقة الغشاء الممتد لـ APP ومكونات هذا المركب الحال للبروتين (البريسنيلينات) هي "لاعبين رئيسيين" في قصة مرض الزهايمر.

يُعتقد أن A $ beta $ هو ببتيد دماغ "طبيعي" ، أي أنه لا ينشأ عن تحلل البروتين "الشاذ" ، لكن وظيفته غير معروفة (Goedert & Spillantini ، 2006).

أخيرًا ، من المعروف أن الطفرات في جين APP تتسبب في الإصابة بمرض الزهايمر العائلي ، ولكنها لا تمثل سوى عدد قليل من الحالات. (جويدرت وسبيلانتيني ، 2006).

لذلك ، فإن هيكل اللويحات العصبية معروف. وهي تتكون من ببتيد صغير ذي وظيفة غير معروفة مشتق من بروتين عبر غشاء أكبر بكثير من وظيفة غير معروفة.

والتشابك الليفي العصبي؟

تحت المجهر الإلكتروني ، يكون للتشابك الليفي العصبي مظهر يشبه الشريط يسمى خيوط حلزونية مقترنة. من المعروف الآن أن هذه الهياكل تتكون من بروتين واحد ، بروتين مرتبط بالأنابيب الدقيقة تاو، أو بروتين تاو في حالة مجمعة ومفرطة الفسفرة. توجد صورة جميلة جدًا (صورة مجهرية إلكترونية) لخيوط حلزونية مقترنة في الشكل 1 (ب) من Goedert (2005)

ما هو بروتين تاو؟

تاو هو بروتين دماغي "طبيعي" يتميز به كيرشنر وزملاؤه (انظر هنا وهنا) كبروتين مرتبط بالميكروبات ، قبل وقت طويل من إدراك دوره في مرض الزهايمر.

في البشر ، يتكون من ستة أشكال إسوية تم إنشاؤها عن طريق الربط التفاضلي للـ mRNA للنسخة من جين واحد ، ويُعتقد أن "التكرارات غير الكاملة" ضمن تسلسل الأحماض الأمينية مسؤولة عن ارتباط الأنابيب الدقيقة.

الطفرات في تاو الجين ليست معروفة لتسبب مرض الزهايمر ، ولكن نكون مسؤول عن الأمراض العصبية النادرة جدًا (تاوباثي) مثل الخرف الجبهي الصدغي (جويدرت ، 2005)

في الدولة "الأم" تاو يتم فسفرته ، ويعتبر بروتينًا غير منظم جوهريًا ، (لا توجد بنية بلورية متاحة) ، ومن المقبول الآن أن "الفسفرة المفرطة" تاو هو المكون الهيكلي الرئيسي للخيوط الحلزونية المزدوجة لمرض الزهايمر.

أنا ببساطة أطلب توضيحًا حول ما إذا كان ظهور مرض الزهايمر يمكن أن يكون له علاقة مباشرة بمجموعة من البروتينات المشوهة

هذا هو المكان الذي تصبح فيه الأشياء مثيرة للاهتمام. ليس هناك شك في أن البروتينات المجمعة متورطة في مرض الزهايمر. حالة تاو و $ beta $ A يشهدان على ذلك ، والخيوط الحلزونية المزدوجة استطاع تعتبر حالة غير مطوية. يمكن لأي من هذه البروتينات بمثابة بريون وتنقل الحالة المشوشة؟ بمعنى ، هل يمكن اعتبار مرض الزهايمر مرض بريون ، حيث ينقل الشكل "المارق" من البروتين "تقوسه" إلى البروتينات "الطبيعية"؟

في حالة تاو، فقد ثبت أن خارج الخلية تاو تجمعات علبة "نقل حالة غير صحيحة من الخارج إلى داخل الخلية ، على غرار البريونات" عن طريق إحداث الرجفان داخل الخلايا تاو . بالإضافة إلى ذلك ، مجمعة داخل الخلايا تاو يمكن أن تنتقل إلى خلايا أخرى. (انتشار خطأ تاو من الخارج إلى داخل الخلية)

اختبار الفرضية القائلة بأن البريونات أو آلية شبيهة بالبريونات هي سبب مرض الزهايمر هو مجال نشط للغاية وستجد المزيد من التفاصيل والمناقشات في Goedert (2005).

من هم "اللاعبون" الآخرون في قصة أزهايمر؟

هناك العديد من "اللاعبين" في الفهم الحديث لملف الزهايمر. هناك نوعان مهمان آخران هما presenilins و apolipoprotein E (APOE).

ما هي البريسنيلينات؟

Presenilins هو جزء من مركب $ gamma $ -secretase ، وهو بروتياز يشق البروتينات عبر الغشاء بما في ذلك APP. الطفرات في جين بريسينلين -1 هي السبب الأكثر شيوعًا للإصابة بمرض الزهايمر العائلي ؛ من المعروف أيضًا أن طفرات بريسنيلين -2 تسبب مرض الزهايمر. (انظر Goedert & Spillantini ، 2006).

و apolipoprotien E4؟

عامل خطر ل متقطع AD هو وراثة $ { epsilon} _4 $ أليل من صميم البروتين الشحمي E (APOE) ، وهو بروتين التمثيل الغذائي للدهون ، ولكن الأساس الجزيئي لذلك هو لغز كامل. (Goedert & Spillantini ، 2006 ، Goedert ، 2005). وراثة نسخة واحدة من الجين APO - $ epsilon_4 $ يزيد من احتمال الإصابة بمرض الزهايمر بأكثر من الضعف ؛ يؤدي وراثة نسختين إلى زيادة المخاطر بمقدار 12 ضعفًا (انظر Smith، Dana، 2018)

فيما يبدو تقدمًا كبيرًا ، تم استخدام تحرير الجينات لتحويل النمط الظاهري APO - $ epsilon_4 $ إلى نمط يشبه APO "العادي" - $ epsilon_3 $. للحصول على مقال رائع مؤخرًا ، راجع العلماء يصلحون عامل الخطر الجيني لمرض الزهايمر في خلايا الدماغ البشري بواسطة دانا سميث (2018).


البريونات

كريستوفر جيه بوريل ،. فريدريك إيه مورفي ، في Fenner and White & # x27s Medical Virology (الإصدار الخامس) ، 2017

الملخص

البريونات تسبب أمراضًا عصبية خطيرة في البشر. السمة المشتركة هي التنكس الإسفنجي للمادة الرمادية للدماغ المصحوب بتضخم وتكاثر نجمي. على الرغم من الجهود المكثفة ، لم يتم العثور على جينوم الحمض النووي: البريونات هي "بروتينات معدية". على الرغم من الوصول إلى التتر عالي جدًا في الأدمغة المصابة ، إلا أن فترة الحضانة قد تمتد إلى سنوات عديدة. البريونات هي نتيجة تغييرات توافقية معينة لبروتين PRP. أدى ظهور التهاب الدماغ الإسفنجي البقري في المملكة المتحدة في عام 1986 إلى انتقال مرض يُطلق عليه المتغير الجديد CJD نتيجة دخول اللحوم الملوثة إلى السلسلة الغذائية.


انعكاس التنكس العصبي الناجم عن البريون

مركز جورج وسينثيا ميتشل للأمراض العصبية التنكسية ، أقسام الأعصاب وعلم الأعصاب وبيولوجيا الخلية والكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية ، الفرع الطبي بجامعة تكساس ، جالفستون ، تكساس ، الولايات المتحدة الأمريكية

اعتلالات الدماغ الإسفنجية المعدية (TSEs) ، والمعروفة أيضًا باسم اضطرابات البريون ، هي مجموعة من أمراض الدماغ القاتلة والمعدية التي تصيب البشر والحيوانات الأخرى. كما هو الحال في الاضطرابات العصبية التنكسية الأخرى الأكثر انتشارًا ، مثل مرض الزهايمر وأمراض باركنسون ، يبدو أن الحدث المميز في TSEs هو اختلال وتجميع وتراكم الدماغ لبروتين طبيعي. 1 الشكل الخاطئ لبروتين البريون (PrP Sc) ليس فقط سمة مرضية نموذجية للمرض وحدث محتمل محتمل في التسبب في المرض ، ولكنه أيضًا المكون الرئيسي (وربما الوحيد) للعامل المعدي. 2 & # x02013 4

على مر السنين ، تم تكريس بحث مكثف للتحقيق في الطبيعة المثيرة للجدل للعامل المعدي TSE وآلية تكاثر البريون. 2 & # x02013 4 على الرغم من التراكم المثير للإعجاب للمعرفة حول البريونات ، لا يزال التشخيص المبكر غير ممكن ولا يوجد علاج أو حتى علاج وقائي أو ملطف لهذه الأمراض. أيضًا ، لا يُعرف الكثير عن التغيرات الدماغية المسؤولة عن أعراض المرض والمسارات الجزيئية التي تؤدي إلى تلف الدماغ.

توفر دراسة أجراها مالوتشي وزملاؤه 5 خطوة مهمة إلى الأمام في فهمنا للأساس الجزيئي للتنكس العصبي في TSEs. 5 طور الباحثون فئران خالية من البروتينات الصفراوية المشروطة بعد الولادة تطورت بشكل طبيعي 6 وتم فيها منع مرض البريون عن طريق هدم تعبير الجين PRP. 7 في أحدث دراستهم ، 5 قاموا بتوسيع هذه الملاحظات لإظهار أن الأعراض السريرية المبكرة والتغيرات العصبية المرضية الناجمة عن عدوى البريون تنعكس عند التخلص من تعبير PRP. بدأت الفئران التي تم تلقيحها تجريبيًا بالبريونات في ظل الظروف المستخدمة في هذه الدراسة في إظهار العلامات السريرية الدقيقة الأولى في حوالي 8 أسابيع بعد الإصابة ، والتي ترتبط بالتغيرات المرضية المبكرة في الدماغ. يتفاقم تلف الدماغ والحالة السريرية بشكل تدريجي وتموت الحيوانات في حوالي 13 أسبوعًا بعد التلقيح. عن طريق استخدام cre / loxP نظام (أداة لضرب الجينات الخاصة بالأنسجة) ، يمكن إيقاف تعبير PrP في الخلايا العصبية (ولكن ليس الخلايا الأخرى) في عمر 9 & # x0201310. أظهر مالوتشي وزملاؤه أنه قبل القضاء على تعبير PRP ، طورت الحيوانات الملقحة عجزًا سلوكيًا تدريجيًا في التعلم المعتمد على الحصين والنقب التلقائي والتعشيش. ترافقت هذه التغيرات السلوكية مع تغيرات فيزيولوجية كهربائية وتشابكية بالإضافة إلى السمات المرضية النسيجية للإسفنج ، والدبق ، وترسب PrP Sc. ومع ذلك ، لم يتم ملاحظة موت الخلايا العصبية أو تراكم PrP Sc واسع النطاق ، مما يشير إلى أن هذه العمليات ليست مسؤولة عن بدء المرض. أدى القضاء على تعبير PRP إلى استعادة كبيرة من التشوهات السلوكية والفسيولوجية والنسيجية. 5 على العكس من ذلك ، فإن الفئران الضابطة التي استمرت في التعبير عن PRP ساءت بشكل تدريجي ، واكتسبت علامات سريرية كاملة ، وتوفيت بعد بضعة أسابيع.

توفر دراسة Mallucci & # x02019s ثلاث رسائل مهمة. أولاً ، يُظهر أن المراحل المبكرة من تلف الدماغ والأعراض السريرية في TSEs يمكن عكسها بالفعل إذا تمت إزالة سبب هذه التغييرات بكفاءة. على الرغم من أن هذا الاكتشاف مهم للغاية ، إلا أننا يجب أن نكون حذرين في استقراء النتائج التي تم الحصول عليها مع الحيوانات التجريبية الصغيرة للمرضى من البشر لأن قدرات التجديد في أدمغة كبار السن ربما تقل بشكل كبير. ثانيًا ، تشير الدراسة إلى أن إمكانية عكس المرض ربما ترجع إلى حقيقة أن علم الأمراض (على الأقل في مراحله الأولى) لا ينتج عن فقدان عصبي هائل ولا رجعة فيه. تم دعم هذا الاستنتاج أيضًا من خلال العديد من التقارير السابقة من مجموعات أخرى تظهر أن موت الخلايا العصبية يحدث فقط في وقت متأخر جدًا من المرض. 8 ، 9 ثالثًا ، تحدث تغيرات سريرية ونسيجية مبكرة قبل التراكم الواسع لرواسب PrP Sc الكبيرة والانتعاش لا يوازي انخفاض في تركيزات PrP Sc.

الآثار المترتبة على هذه النتائج هي أن التنكس العصبي المبكر ربما لا يكون ناتجًا عن تراكم PrP Sc ، ولكن ربما بسبب أنواع سامة عصبية أكثر عابرة. تدعم نتائج Mallucci & # x02019s تغيير النموذج الذي حدث أيضًا في أمراض التنكس العصبي الأخرى المرتبطة بتراكم البروتينات غير المطوية في الدماغ. في الواقع ، تشير التطورات الأخيرة في مرض الزهايمر ومرض باركنسون والتصلب الجانبي الضموري والاضطرابات التنكسية الأخرى في الدماغ إلى نفس الاستنتاجات. نتيجة لذلك ، يُنظر الآن إلى الأمراض التنكسية العصبية على أنها مشاكل خلل وظيفي في الخلايا العصبية (على عكس موت الخلايا العصبية) ويبدو أن السبب المحتمل للخلايا العصبية والتغيرات المشبكية هو تكوين بروتينات غير مطوية مرتبة في أوليغومرات صغيرة قابلة للذوبان. 10 & # x02013 12 هذه الهياكل السامة هي سلائف من رواسب البروتين الكبيرة ، والتي هي علامات مرضية ، ولكن ربما تكون خاملة ، من التنكس العصبي.

تمثل قابلية انعكاس التنكس العصبي تغييرًا كبيرًا في وجهة نظر TSEs والأمراض التنكسية العصبية الأخرى باعتبارها أمراضًا قاتلة لا مفر منها تتطور بلا هوادة ، وتسرق كل القدرات البشرية حتى الموت. يوفر هذا المفهوم الجديد الأمل للمرضى لأنه يعني أن التدخل المبكر يمكن أن يؤدي ليس فقط إلى وقف تطور المرض ، ولكن أيضًا إلى تعافي المشكلات المعرفية والسلوكية وشفاء تلف الدماغ. علاوة على ذلك ، إذا تم تطوير طريقة للتشخيص المبكر وتقترن بعلاج فعال ، يمكن بالفعل القضاء على المرض. في الواقع ، هناك سبب يدعو إلى التفاؤل ، لأنه تم إحراز تقدم كبير في السنوات الأخيرة في هدف تطوير نهج كيميائي حيوي حساس وغير جراحي لتحديد البريونات وغيرها من البروتينات غير المنتظمة في السوائل البيولوجية للأفراد في مراحل ما قبل الأعراض من مرض. لا يزال يتعين توضيح ما إذا كانت التغيرات التنكسية إذا تأثر الدماغ البشري بـ TSEs ، كما أوضح مالوتشي وزملاؤه في القوارض التجريبية. يجب أيضًا تحديد النافذة الزمنية التي يكون فيها التعافي من المرض ممكنًا.


اكتشاف طفرة متكررة تلقائية في م

في عام 2009 ، اكتشفنا طفرة جديدة تتكون من استبدال Alanine-to-Valine في كودون 673 في تطبيق الجين المقابل للموضع 2 في تسلسل Aβ (A673V أو A2V) [31]. تم العثور على الطفرة في حالة متماثلة اللواقح في مريض مصاب بمرض الزهايمر المبكر وفي أخته الصغرى التي عانت من ضعف إدراكي معتدل متعدد المجالات. كشف الفحص المرضي العصبي للمسبار عن ملف تعريف غريب يتميز برواسب Aβ كبيرة الحجم ، معظمها حول الأوعية الدموية ويظهر تطابقًا وثيقًا بين النمط الناتج عن تلطيخ الأميلويد والتسمية التي تم الحصول عليها باستخدام مناعة محددة لـ Aβ40 أو Aβ42. كانت هذه الميزة متوافقة مع في المختبر تُظهر الدراسات أن الحركية التجميعية لأنواع A2V الطافرة هي أسرع بكثير من تلك الموجودة في الببتيدات من النوع البري ، مما يشير إلى أنه بمجرد تنشيطها ، فإن نواة الأنواع Aβ تتقدم بسرعة كبيرة نحو تكوين تجمعات أميلويد كبيرة [31]. علاوة على ذلك ، نجا ترسب Aβ neostriatum بينما كان يؤثر بعمق على المخيخ ، وبالتالي لم يكن متوافقًا مع التسلسل الطبوغرافي الهرمي للتورط الموثق في حالات AD المتفرقة [32].

كشف الفحص الجيني لنسب البروباند عن العديد من أفراد الأسرة من كلا السلالتين الأبوين الذين لديهم طفرة A673V في حالة متغايرة الزيجوت. أظهر التقييم العصبي النفسي أن أيا من هؤلاء الأفراد لم تظهر عليه علامات التدهور المعرفي حتى في سن متقدمة. علاوة على ذلك ، استبعدت المعلومات السريرية عن ناقلات الزيجوت الإجبارية المتوقعة التي لم يكن حمضها النووي متاحًا للاختبار أي خرف لدى هؤلاء الأفراد حتى في العقد التاسع من العمر. كانت هذه البيانات متوافقة مع نمط وراثي وراثي وراثي للخلل الجيني A673V في هذه العائلة ، على عكس جميع الطفرات الأخرى التي تم الإبلاغ عنها سابقًا والمرتبطة بمرض الزهايمر [33].

وسعت هذه النتائج سيناريو علم الوراثة بمرض الزهايمر ، مما يشير إلى أن الصبغي الجسدي المتنحي أيضًا تطبيق المتغيرات ، على الرغم من ندرتها ، قد تكون مسؤولة عن EOAD. في نفس السنوات ، جاء دعم إضافي لهذا الرأي من اكتشاف أوساكا (E693Δ) داخل منطقة Aβ تطبيق طفره. تم اقتراح إما نمط متنحي محتمل للوراثة أو نمط سائد مع اختراق غير كامل لهذه الطفرة التي تؤدي إلى الخرف الشبيه بمرض الزهايمر على الرغم من انخفاض ترسب الأميلويد في الدماغ [34].

للحصول على معلومات حول آليات الطفرة المتنحية A2V في التسبب في المرض ، قمنا بدراسة تأثيرات متغير A673V على تطبيق المعالجة في النماذج الخلوية وفي أنسجة المخ من ناقل A673V متماثل الزيجوت ووجدت أن هذه الطفرة تعزز تحول تطبيق المعالجة نحو مسار النشواني ، مما أدى إلى زيادة كبيرة في sAβPPβ: sAβPPα و C99: C83 ، يعزز إنتاج Aβ ، ويزيد بشكل خاص من مستويات الدماغ في A2V Aβ1–401–40A2V) الببتيد ، خاصة في الجزء غير القابل للذوبان من متجانسات الدماغ (أي مستخلصات حمض الفورميك) حيث يكون سائدًا على Aβ1–42A2V) ، مما يشير إلى أن استبدال الأحماض الأمينية هذا يؤيد بشدة مشاركة Aβ1–40 في مسار التجميع.

قمنا بعد ذلك بالتحقيق في آثار طفرة A673V على خصائص التجميع وخصائص الأميلويدوجينيك لـ Aβ وأظهرنا أن طفرة A673V تزيد من ميل Aβ لاعتماد بنية صفيحة β ، وتعديل حركية التجميع ، مما يعزز بشدة ميل Aβ لتكوين oligomers والليفات الأميلويد. ، يعزز السمية العصبية لببتيدات Aβ الحاملة لاستبدال A2V ، وينتج تأثيرات سامة محددة على الخلايا العصبية عن طريق التداخل مع الدوائر الكولينية [31 ، 35-37]. تم التوصل إلى استنتاجات مماثلة من قبل في الجسم الحي دراسات على المعدلة وراثيا C. ايليجانس معربا عن الإنسان AβA2V تبين أن طفرة A2V تسبب نمطًا ظاهريًا سلوكيًا مرضيًا مع تشوهات في النشاط الحركي وتقلص البلعوم وتقصير العمر الافتراضي [38]. أظهرت مجموعات أخرى آليات مُمْرِضة إضافية لطفرة A2V ، والتي تنطوي بشكل أساسي على تأثيرات على تنسيق Cu2 + [39].

إن اكتشاف أن طفرة A673V تعزز بقوة إنتاج Aβ وتجميعها ، فسرت وجود الخرف المبكر في ناقلات متماثلة اللواقح ولكنها أثارت السؤال عن سبب عدم إصابة ناقلات الزيجوت متغايرة المرض. بعد ملاحظة أن البشر الذين يعانون من الطفرة في الحالة غير المتجانسة لا يصابون بمرض الزيجوت ، قمنا بإجراء ذلك في المختبر و في الجسم الحي دراسات من أجل محاكاة ما يحدث في أدمغة ناقلات A673V متغايرة الزيجوت ، حيث AβA2V و Aβبالوزن يتم التعبير عنها بالتساوي [31]. كشفت هذه الدراسات عن القدرة الاستثنائية لـ AβA2V للتفاعل مع Aβبالوزن، تتداخل مع نواتها وبلمرتها ، مما يؤدي إلى تكوين مجاميع غير مستقرة ، والتي يمكن إزالتها بسهولة بواسطة كاسحات الخلايا. على وجه الخصوص ، أظهر التحليل الطيفي ثنائي اللون الدائري (CD) ، وتحليل SDS-PAGE ، والفحص المجهري للإلكترون والقوة الذرية (AFM) أن التفاعل غير المتجانس بين AβA2V و Aβبالوزن عند تركيز متساوي المولي ، أدى إلى انخفاض في البنية الثانوية للصفائح وتثبيط التجميع في أوليغومرات وألياف [35]. الأكثر إثارة للاهتمام ، AβA2V كان فعالًا للغاية في مواجهة السمية العصبية المعتمدة على Aβ في خلايا الورم الأرومي العصبي البشري [31] ، وإنقاذ النمط الظاهري الطبيعي واستعادة كثافة العمود الفقري المتغصن من الخلايا العصبية الحُصينية من فئران الأقواس المعالجة بـ Aβ1-42بالوزن [40].

قدمت تجارب حيود الأشعة السينية والنيوترونات جنبًا إلى جنب مع الفحص المجهري للضوء المستقطب ، و AFM ، والنمذجة أساسًا منطقيًا للتأثيرات المتناقضة لطفرة A2V-Aβ في البشر ، مما يفسر عدوانيتها في ناقلات متماثلة اللواقح وتأثيرها الوقائي في متغاير الزيجوت. نظرًا لأن بقايا N-terminal Aβ تقع دائمًا في الجزء الخارجي من الليف ، فإن هذا يجعل من المحتمل جدًا أن يكون تفاعل الألانين-ألانين في الوزن والتفاعل فالين-فالين في A2V متورطًا في التفاعلات بين الليفات و dimerization. تشير درجة الاتجاه الأعلى في الأخير إلى إحكام التعبئة أو تداخل أقل تعقيدًا بين الخيوط الأولية أو الألياف المجاورة الجانبية ، والتي تفضل بلمرة الألياف. على العكس من ذلك ، قد يتداخل تفاعل ألانين 2 في الوزن مع فالين 2 في ببتيد A2V مع تفاعلات ليفي بسبب عدم تطابق السلاسل الجانبية والعائق الثابت الذي يعطل الروابط الهيدروجينية والتفاعلات بين الصفائح ، وبالتالي يمنع تكون الليف [41) ].

بشكل عام ، أشارت هذه البيانات إلى أن التفاعل بين الطفرة والوزن Aβ قادر على إعاقة تكوين الأميلويد والسمية العصبية ، وبالتالي حماية ناقلات الزيجوت غير المتجانسة A673V. أدت نتائج دراساتنا أيضًا إلى إعادة النظر في أهمية التسلسل الطرفي N لـ Aβ في سوء القولبة والمرض ، حيث تم التقليل من شأنه في الأدبيات العلمية السابقة [42]. عززت بياناتنا الفرضية القائلة بأن المجال الطرفي N لـ Aβ مضطرب بشكل انتقائي في تكوين الأميلويد وأن التغييرات في تسلسلها الأساسي تؤثر بعمق على تجميع الببتيد وتكوين الألياف [43]. يتم دعم أهمية هذا المجال بشكل أكبر من خلال اكتشاف أن الأجسام المضادة ضده هي الأمثل لإزالة البلاك في النماذج الحيوانية [44] ، والأكثر إثارة للاهتمام ، أنها قيد التقييم في التجارب السريرية البشرية كأدوية معدلة لمرض الزهايمر [45].

ومن المثير للاهتمام ، أنه تم عرض دليل على الحماية الطبيعية ضد مرض الزهايمر في ناقلات البشر لطفرة A2T Aβ - وهو متغير بشري آخر من Aβ يتميز باستبدال ألانين إلى ثريونين في نفس الوقت تطبيق كودون طفرة A2V-Aβ (تطبيق-A673T أو AβA2T البديل) [46 ، 47]. حاولت دراسات إضافية توضيح الأساس الجزيئي للحماية التي يسببها A2T لمرض الزهايمر ، مما يشير إلى وجود آلية مركبة محتملة بما في ذلك التأثيرات على تطبيق المعالجة ، مع ما يترتب على ذلك من انخفاض في إنتاج Aβ ، وعلى هيكل Aβ ، والتجمع والسمية العصبية [48-50].

اكتشاف المتغيرات الجينية الوقائية مثل AβA2V و AβA2Tعلى الرغم من ندرتها ، يجب أن تدفع إلى رؤية جديدة للدراسات الجينية ، حتى الآن تقتصر على تحديد المتغيرات المسببة للأمراض ، وتوسيع نطاق البحث الجيني في اكتشاف التغيرات "الوقائية" للحمض النووي كأسباب مفيدة لتصميم علاجات فعالة لتعديل المرض في الطب [ 51].


A & # x003b2 أوليغومر السمية العصبية

مع الأخذ في الاعتبار الاختلافات في الحجم والأنواع والنشاط البيولوجي للأوليغومرات الاصطناعية أو المنقاة A & # x003b2 ، من المحتمل أن يكون هناك تباين مماثل في المحددات البيولوجية للتأثير السام العصبي. لتلخيص البيانات العديدة التي تم الإبلاغ عنها ، يمكن التوسط في السمية العصبية لأوليجومرات A & # x003b2 من خلال ثلاث آليات مختلفة ، لا تستبعد بعضها البعض: اضطراب غير محدد في الأغشية الخلوية وداخل الخلايا ، وتشكيل مسام أميلويد ، كقنوات أيونية ، وأخيراً ، التفاعل المحدد مع الغشاء مستقبلات. يكمن التحدي في فهم الأهمية المسببة للأمراض لهذه العمليات ، وليس فقط قابلية تكرار كل حدث معين. تمت دراسة تأثيرات أنواع مختلفة من الأوليغومر في الجسم الحي وفي المختبر ، كما تم عرض ضعف الوظيفة الإدراكية مع التطبيق المباشر لمحاليل أوليغومر A & # x003b2 في الجسم الحي باستخدام أوليغومرات طبيعية من الخلايا 38 ولكن أيضًا مع ثنائيات معزولة مباشرة من AD مخ. 39 تم الحصول على نتائج مماثلة باستخدام أوليغومرات A & # x003b2 الاصطناعية في الجرذان 40 والفئران 41 A & # x003b2 أوليغومرات تضعف التقوية طويلة الأجل (LTP) 18 ، 39 ، 42 وتعزز الاكتئاب طويل الأجل (LTD). يتضمن كلا النشاطين مستقبلات NMDA ، يتم حظر المستقبلات جزئيًا بواسطة القلة قليلة لتحفيز تثبيط LTP ، في حين أن تعزيز LTD قد يكون له آليات مختلفة ، كما أوجزها Selkoe و Mucke (2012). 43

قد تحفز أوليغومرات A & # x003b2 على استيعاب أو إزالة حساسية مستقبلات NMDA و AMPA ، مع فقدان العمود الفقري الشجيري. تم اقتراح التنشيط المباشر بعد المشبكي لمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتين # x003b17 (& # x003b17-nAChR) بواسطة أوليغومرات A & # x003b2 ، 44 ثم تنشيط مستقبلات NMDA خارج المشبك ، تم عرض 42 ، 45 بشكل خاص التيارات NR2B بوساطة NMDA. 46 ، 47 مع تداخل مستقبلات NMDA الناجم عن أوليغومرات A & # x003b2 ، تم اقتراح تنشيط العديد من مسارات الإشارات داخل الخلايا مثل calcineurin / STEP / cofilin و p38 MAPK و GSK-3 & # x003b2. 42 ، 45 ، 48-50 A & # x003b2 الناجم عن الخلل العصبي في الحصين يحدث من خلال تفكيك الأنابيب الدقيقة المعتمدة على NMDAR مع تراجع النوريت وتجزئة الحمض النووي في خلايا الحصين الناضجة. 51 جنبًا إلى جنب مع مستقبلات & # x003b17nACh و NMDA و AMPA ، والعديد من المستقبلات الأخرى مثل مستقبلات الأنسولين ، 52 ، 53 RAGE (مستقبل المنتجات النهائية للجليكشن المتقدمة) ، 54 ، 55 بروتين البريون ، 8 مستقبلات Ephrin من النوع B2 (EphB2) ، تم اقتراح 56 و 57 والنوع الفرعي amylin 3-receptor 58 للتوسط على وجه التحديد في التأثير الضار لأوليجومرات A & # x003b2. في ظروف تجريبية مختلفة ، يمكن للقليل من A & # x003b2 إحداث الفسفرة تاو. 29 ، 59 - 61 يربط هذا بشكل مباشر بين السمتين المميزتين لعلم الأمراض العصبي في ميلادي: رواسب الأميلويد والتشابك الليفي المكون من تاو مفرط الفسفرة.


APP ، Aβ ، وتشكيل الصفائح

إن المعالجة المحللة للبروتين والاتجار داخل الخلايا لـ APP معقدان ويحدثان من خلال عدة طرق (الشكل 1). الوظيفة الطبيعية لـ APP ليست واضحة بعد ، لكن المعالجة الشاذة لـ APP التي تسبب إما زيادة الإنتاج ، أو تقليل الإزالة ، أو إنتاج غير طبيعي من النشواني Aβ ربما يكون الحدث الممرض الأساسي في مرض الزهايمر. 9 معبرًا عنه في كل مكان ومحفوظًا تطوريًا للغاية ، APP عبارة عن بروتين غشائي ممتد يشتمل على نطاق خارجي أميني كبير خارج الخلية / داخل اللمعة (N) ، ومجال غشاء واحد يمتد ، ومجال قصير داخل الخلايا / كربوكسيل (C) (الشكل 1 ⇑ ).

ومع ذلك ، هناك مسارات أخرى لمعالجة APP توفر طرقًا لتوليد Aβ سليمة. تم تحديد نشاطين للإنزيم المحلل للبروتين (β-secretase و γ-secretase) يسمحان باستئصال Aβ من داخل APP (الشكل 1 ⇑). يشق β-Secretase APP عند الطرف N لـ Aβ ، ويولد جزء C99 ، ويشق γ-secretase APP بعد الطرف C لـ Aβ - أي في الواقع داخل منطقة الغشاء الكارهة للماء. في العامين الماضيين ، تم إحراز تقدم غير عادي في تحديد وتوصيف هذين الإفرازين اللذين نأمل أن تؤدي في النهاية إلى أهداف علاجية عقلانية جديدة لمرض الزهايمر.

تم تحديد نفس المرشح لـ β-secretase من قبل عدة مجموعات مستقلة باستخدام أساليب تجريبية مختلفة وتم تسميته "BACE" (موقع-site app cleaving enzyme chromosomal site هو 11q23.3) أو "Asp2" أو Memapsin2 لأنه غشاء بروتياز الأسبارتيل ملزمة. 10–14 BACE غنية بالدماغ ومستويات التعبير أعلى بكثير في الخلايا العصبية عنها في الخلايا الدبقية. إنه بروتين عبر الغشاء ذو ​​ذيل حشوي قصير وقد تم توطينه في الغالب في تجويف جهاز جولجي وأيضًا في الإندوسومات. هناك نوعان من أشكال Asp (Thr / Ser) Gly (Thr / Ser) المحفوظة في المجال الخارجي اللمعي. يشكل هذان الشكلان الموقع النشط ، وبسبب اتجاههما ، يمكن الوصول إلى موقع الانقسام β في المجال الخارجي لـ APP (الشكل 3 ⇓). دعماً لكون BACE β-secretase هو أن الإفراط في التعبير يؤدي إلى زيادة انقسام APP في مواقع β-secretase المعروفة. 10 و 11 وتثبيط نشاط BACE يؤدي إلى انخفاض المنتجات المشقوقة. 10 ، 12

انقسام β-Secretase- و-secretase للتطبيق. رسم تخطيطي يصور الشبكة الإندوبلازمية / غشاء جولجي المرتبط بـ APP و BACE و PS1. D ، بقايا حمض الأسبارتيك المحفوظة التي تعتبر مواقع نشطة مرشحة لنشاط التحلل (انظر النص). لاحظ أن هذه المواقع تقع في المجال الخارجي اللمعي لـ BACE ، بينما في PS1 يقيمون داخل مناطق الغشاء 6 و 7 ، على التوالي ، من الأجزاء الطرفية N و C من PS1. يشار إلى موقع انشقاق بروتين PS1.

تم التعرف أيضًا على متماثل ، BACE2 / Asp1 ، مما يشير إلى وجود عائلة من هذه الأغشية الجديدة التي تغطي بروتياز الأسبارتيل. يقع الجين الخاص بـ BACE2 في منطقة متلازمة داون الحرجة للكروموسوم 21. 15 التعبير العصبي عن BACE2 منخفض جدًا ، 16 ومع ذلك ، ينقسم BACE2 بشكل أساسي داخل تسلسل Aβ بدلاً من الطرف N. تميل هذه النتائج إلى التخفيف من دور BACE2 في التسبب في مرض الزهايمر في متلازمة داون ، ولكنها قد تورط BACE2 في أمراض مرض الزهايمر المرتبطة بطفرة APP "الفلمنكية" ، حيث يقع موقعها بجوار موقع الانقسام BACE2 Aβ الذي تم تحديده حديثًا ( الشكل 1 ⇑).


هيكل وتجميع PHFS

PHFs المعزولة من أنسجة المخ AD دون هضم Pronase لها طبقة خارجية غامضة (الشكل 4 أ). على الرغم من أن PHFs لا يزال يتم التعرف عليها بواسطة mAb 6/423 ، إلا أنها تتطلب تركيزات أعلى من الجسم المضاد للقيام بذلك [24]. يشير هذا إلى أن وحدة تاو للمجال المتكرر المقطوع نهائيًا من N- و C موجودة داخل PHFs بطريقة محجوبة جزئيًا بواسطة الغلاف الغامض. تم دعم هذا التفسير من خلال الدراسات الكيميائية المناعية التي تفحص تسلسل تراكم تاو والاقتطاع في أنسجة الدماغ بمرض الزهايمر. الركام المعترف به بواسطة mAb 6/423 غير متبلور في البداية ولا يتم تمييزه بواسطة benzothiazole fluorophores الذي يرتبط بمركبات PHF المجمعة. عندما يتم تحويل هذه الركام إلى PHFs ، فإنها تكتسب القدرة على ربط البنزوثيازول ، لكنها تفقد mAb 6/423 نشاط المناعة. يمكن الكشف عن هذا الأخير عن طريق معالجة حمض الفورميك للقسم النسيجي [28].

هيكل الوحدة الفرعية لنواة PHF. (أ) PHFs ، المعزولة من أنسجة المخ AD ، محاطة بطبقة ضبابية (اللوحة اليسرى) يتم إزالتها بواسطة التحلل البروتيني للكشف عن PHF لها نواة مقاومة للبروتياز ومظهر خيطي مميز (اللوحة الوسطى). كشفت إعادة بناء النموذج (اللوحة اليمنى) عن بنية وحدة فرعية على شكل حرف C في المقطع العرضي (ب) ، بما يتوافق مع التركيب الذري الذي تم تحديده عن طريق الفحص المجهري الإلكتروني لـ PHFs (C) [39].

يحتوي الغلاف الغامض على أجزاء من جزيء تاو التي هي طرف N إلى قلب مجال التكرار. يتم فقدان النشاط المناعي المرتبط بجزء N- طرفي من الجزيء بعد إزالة التحلل البروتيني للطبقة الغامضة [8 ، 10]. نظرًا لأن البنية الأساسية تظل سليمة بعد إزالة الغلاف الغامض ، يمكن استنتاج أن النصف N-terminal من جزيء tau لا يساهم في اللب ، والذي لا يحتوي على تعديلات ما بعد الترجمة [29]. توجد الحواتم التي تم التعرف عليها بواسطة الأجسام المضادة المعتمدة على الفوسفات بشكل حصري في الغلاف الغامض [30].

أدت هذه الخصائص الكيميائية المناعية المعقدة إلى ارتباك كبير في الأدبيات المتعلقة بالدور المحتمل لفسفرة بروتين تاو كهدف علاجي وكجسر تخميني لعملية تغيير AβPP في ميلادي. من المفاهيم الخاطئة المقتبسة على نطاق واسع والتي بقيت في الأدبيات منذ عام 1991 [31] أن "PHFs تتكون بالكامل تقريبًا من بروتين تاو مفرط الفسفرة". ومع ذلك ، فإن الكتلة الجزيئية لنواة PHF هي 65 كيلو دالتون / نانومتر [10] ، أو ∼6.5 × 10 كيلو دالتون وحدات تاو الأساسية لكل نانومتر. نظرًا لأن كتلة النصف الطرفي N من جزيء تاو هي 23 كيلو دالتون ، فإن الكتلة المتوقعة من PHFs المعزولة بدون معالجة البروتياز ستكون ∼210 كيلو دالتون / نانومتر إذا كان كل بروتين PHF تاو سليمًا نهائيًا. ومع ذلك ، فإن كتل PHF هذه لها كتلة قصوى تبلغ 110 كيلو دالتون / نانومتر ، وأكثر نموذجية 80-95 كيلو دالتون / نانومتر [10]. هذا يعني أن الجزء الأكبر من الكتلة الجزيئية لـ PHF يتكون من tau المقطوع ، وأن جزيئات تاو واحدة فقط من كل 7 جزيئات تاو سليمة تمامًا. هذه التقريبات ، بناءً على البيانات الهيكلية ، تتفق جيدًا مع القياسات الكيميائية المناعية المباشرة لمستحضرات PHF ، نظرًا لأن tau الفسفوري يمثل أقل من 5 ٪ من إجمالي PHF-tau المقاس بشكل مستقل عن النشاط المناعي المعتمد على الفوسفات [7 ، 32]. ما إذا كان بروتين تاو كامل الطول مفرط الفسفرة مرتبطًا ببساطة على السطح الخارجي للبوليمر الأساسي ، أو ما إذا كانت بعض وحدات تاو الهيكلية في النواة سليمة تمامًا غير معروفة في الوقت الحالي. في كلتا الحالتين ، من غير المحتمل للغاية أن تتكون PHFs "بالكامل تقريبًا من بروتين تاو مفرط الفسفرة" كما يُفترض على نطاق واسع.

دراسات ربط تاو تاو المنهجية في المختبر باستخدام الاختبار الموصوف أعلاه ، أظهر أنه ، مع زيادة تركيز tau المقطوع في المرحلة الصلبة أو تاو كامل الطول في أنواع المرحلة المائية ، تزداد تقاربات الارتباط الخاصة بكل منهما إلى قيم مقاربة تبلغ 21.1 ± 2.9 و 31.5 ± 22.6 نانومتر ، على التوالي [33]. هذا يعني أنه يمكن إحداث تغيير في التوافق بطريقة تعتمد على التركيز مما يسهل ربط tau-tau. لا يُرى هذا التعزيز المعتمد على التركيز في تفاعل ربط tau-tubulin ، والذي يحتوي على ألفة ارتباط أقل بمقدار 19 ضعفًا تبلغ 403 ± 86 نانومتر بغض النظر عن تركيز تاو أو توبولين [33].

يتأثر ارتباط كل من tau-tau و tau-tubulin من خلال مجال التكرار بشدة بفعل الفسفرة. في حالة ربط tau-tau ، ينتج عن الفسفرة تثبيط من 10 إلى 50 ضعفًا اعتمادًا على التكوين الدقيق للقياس [33]. بالنسبة لربط tau-tubulin ، يكون التثبيط 24 ضعفًا. لذلك ، تتحكم الفسفرة في طي جزيء تاو في المحلول بطريقة تمنع توفر مجال الربط. تشير هذه النتائج أيضًا إلى أنه من غير الضروري استدعاء الفسفرة كآلية مسئولة عن نقل بروتين تاو من الحالات المُجمعة غالبًا ، كما يُفترض على نطاق واسع [34]. بمجرد أن يتوفر جزء المجال المتكرر بتشكيل مناسب ، فإن ديناميكيات تجميع وتفكيك الأنابيب الدقيقة ستفضل إعادة توزيع تجمع بروتين تاو إلى الحالة المجمعة ببساطة بفضل تقاربات الربط التفاضلية. يشير التراكم التدريجي لـ tau المبتور داخليًا في دماغ AD إلى أن آليات التخليص الخلوي تتعرض للخطر بمجرد قفل مجال التكرار في تكوينه المستقر من الناحية البروتينية وأن الشكل المجمع المقطوع يمثل حوضًا حركيًا [32]. في الواقع ، أشارت التحليلات الكمية للتاو القابلة للذوبان والمجمعة في أنسجة دماغ الزهايمر ضمنيًا إلى أن فقدان تاو القابل للذوبان غير كافٍ لشرح تراكم تاو المجمعة. بدلاً من ذلك ، يبدو أن حوض تاو القابل للذوبان يتم الحفاظ عليه من خلال زيادة الإنتاج للتعويض عن الخسارة في الشكل المجمع [32].

يمكن القضاء على التأثير المثبط للفسفرة عن طريق أول ربط كامل الطول تاو بالطور الصلب [33]. هذا يزيل الحماية التوافقية التي توفرها الفسفرة التي تحمي مجال التكرار من التجميع المرضي. هناك بعض الأدلة التي تدعم الفكرة القائلة بأن الركيزة الملزمة الحرجة التي تمكّن التغيير التوافقي الأولي المطلوب لتحريك سلسلة تجميع تاو قد تكون مرتبطة بمنتجات إزالة الميتوكوندريا غير الكاملة [1 ، 35]. تتكون رواسب الليبوفوسين التي تتراكم عادة في الخلايا العصبية المسنة من نواتج غير مهضومة لدوران الميتوكوندريا [36]. تتمركز هذه الأجزاء المشتقة من الميتوكوندريا مع tau المقطوع في الجسيمات الحالة ، وتنقيتها بشكل مشترك باستخدام PHFs المستقرة بروتينيًا وتشكل مجمعات مقاومة SDS مع tau مبتور [22 ، 35]. على الرغم من أن هذه الركام قد توفر الركيزة الأساسية اللازمة لبذر تراكم تاو ، فإن العملية تنتشر ذاتيًا وتحفزها تلقائيًا بمجرد البدء. سيحدد مثل هذا السيناريو بعد ذلك بدء تجميع تاو في إطار ضعف عام مرتبط بالعمر في كفاءة المعالجة الليزوزومية الداخلية اللازمة لإزالة البروتينات المرتبطة بالغشاء (مثل AβPP) والميتوكوندريا [37 ، 38] (الشكل 5).

إشراك المسار الداخلي - الليزوزومي في إزالة البروتينات المتجمعة. يؤدي احتقان مسار التطهير المرتبط بالفشل التدريجي المرتبط بالعمر لدوران الميتوكوندريا الطبيعي إلى إطلاق منتجات إزالة فاشلة تصبح بذورًا لتحفيز تراكم تاو. تضيف أوليغومرات تاو الناتجة إلى الازدحام في المسار وتحفز نفسها على زيادة تراكم تاو. تتواصل سلسلة تراكم تاو من خلال عملية التحفيز الذاتي للربط والتحلل البروتيني لـ tau ، والتي بدأت من خلال التقاطها للمنتجات الثانوية من إزالة الميتوكوندريا الفاشلة الناتجة عن الفشل المرتبط بالعمر في المعالجة داخل الجسم الليزوزومي. المصدر: From Wischik et al.، Biochem فارماكول 88, 529–539, 2014.

تم وصف بنية منخفضة الدقة لنواة PHF في البداية على أساس ملاحظات المجهر الإلكتروني السلبي المباشر وبناء النموذج [9]. تتميز PHFs المعزولة بالخيوط الطولية التي تنتقل بين مظهر 4 تقطعت بهم السبل إلى مظهر 3 تقطعت بهم السبل في سياق دوران حلزوني يسار لهيكل شبيه بالشريط الأساسي (الشكل 4 أ). نظرًا لأن الخيوط لها فواصل عرضية نظيفة ، يجب أن تكون الوحدة الفرعية الأساسية مستعرضة في الاتجاه. يمكن تفسير هذه الميزات من خلال وحدتين فرعيتين على شكل حرف C متتاليين مع وحدة أساسية تتكون من ثلاثة مجالات متميزة. تم تأكيد هذا الهيكل عن طريق تحليل حيود الصورة لعناصر PHF الأساسية المعزولة (الشكل 4 ب).

في الآونة الأخيرة ، تم تأكيد هذا الهيكل الأساسي بشكل أكثر أناقة عن طريق المجهر الإلكتروني بالتبريد الذي سمح بدقة تفصيلية على المستوى الذري [39]. إن تسلسل وحدة tau الأساسية المتكررة ، المحددة هيكليًا [39] ، يتوافق تمامًا تقريبًا مع التسلسل المعزول لأول مرة من قلب PHF منذ 29 عامًا [8]. الاختلاف الوحيد هو أن الوحدة المستقرة من الناحية البروتينية ، الموضحة كيميائياً [8 ، 24] ، تمتد بمقدار 8 وحدات بنائية N-terminal و 13 وحدة بنائية C- بالنسبة للتسلسل الذي يمكن تخيله عن طريق الفحص المجهري الإلكتروني (أي Ile-297 - Glu-391 ، بدلاً من Val-306 –Phe-378). جعلت بنية الاستبانة الذرية من الممكن لأول مرة أن نرى أن وحدة tau الأساسية هذه مرتبة على شكل هيكل دبوس شعر منحني مرتب لإنتاج الوحدة الفرعية الهيكلية على شكل حرف C (الشكل 4 ج). لقد وجدنا مؤخرًا أن جوهر تاو أعرب في المختبر توجد الوحدة في شكلين متميزين مع قابلية تنقل الهلام بمقدار 10 و 12 كيلو دالتون ، على التوالي [40]. فقط نموذج 12 كيلو دالتون هو المختص بالتجميع ، ويتجمع تلقائيًا في شرائط حلزونية مزدوجة مع نفس الانتقالات 4-تقطعت بهم السبل إلى 3-الذين تقطعت بهم السبل والتي تشير إلى وجود نفس الوحدة الفرعية على شكل C التي شوهدت أصلاً في PHFs. يشير هذا إلى أن تكوين دبوس الشعر المنحني لنطاق التكرار يمكن أن يحدث في الحل ، وأن الروابط التي تحافظ عليه مقاومة SDS حتى في الشكل الأحادي ، وأن هذا الانتقال المطابق الحرج يمكن أن يحدث في غياب أي تعديل لاحق للترجمة [40 ]. على وجه الخصوص ، تستبعد هذه الدراسات أي شرط لتشكيل وصلات عرضية لثاني كبريتيد في تجميع PHF.

هذه النتائج الهيكلية لها آثار مهمة لفهم بالضبط كيف يمكن للديامينوفينوثيازينات أن تفكك قلب PHF وعكس استقرار التحلل للبروتين في مجال التكرار في تكوينه المختص بالتجميع [22]. لقد كان معروفًا لبعض الوقت أن تفاعلات ربط tau-tau و tau-tubulin متمايزة من الناحية الصيدلانية ، على الرغم من حدوث كلاهما من خلال مجال التكرار [22]. باستخدام MT كمركب نموذجي ، يمكن إثبات انحلال PHFs المعزولة من دماغ AD بتركيزات MT تقريبًا 1/10 من PHFs [25]. هذا يجعل من غير المحتمل أن يكون عمل MT تنافسيًا ، ولكنه يشير إلى تفاعل محفز من نوع ما. من المغري التكهن بأن MT تعمل عن طريق إلغاء استقرار تكوين دبوس الشعر لوحدة tau الأساسية مما يجعلها مؤهلة للتجميع. سيؤدي هذا إلى عودة وحدة tau الأساسية إلى شكل يكون التجميع غير كفء وأكثر عرضة للمسارات المحللة للبروتين المتاحة لإزالة البروتين [41]. في نموذج الخلية الموصوف أعلاه ، وهو نظام ديناميكي بطبيعته ، يتم تقليل مستويات وحدة تاو الأساسية بالنسبة إلى تاو كامل الطول بعد العلاج مع ديامينوفينوثيازينات ، مما يعني ضمناً تثبيط تراكم تاو وإزالة محسّنة لمجموعات تاو. أي أن وحدة تاو الأساسية لم تعد محصورة بشكل حركي في الحالة المجمعة في وجود ديامينوفينوثيازينات. ومن المثير للاهتمام ، أن MT تعزز الالتهام الذاتي وتطهير بروتين تاو المتجمع في نموذج فأر معدّل وراثيًا عند 0.05 ميكرومتر [42] ، وعند جرعة منخفضة ، تحفز الجينات التي ينظمها العامل 2 المرتبط بـ NF-E2 (Nrf2) الذي يتحكم في المسارات المتاحة للتخلص من السمية البروتينية. البروتينات في نموذج آخر من الفئران المعدلة وراثيًا [43]. إن كيفية ارتباط هذه التأثيرات بتفكك تكتلات تاو غير معروفة ، لكن كلاهما يشير إلى تعزيز قدرة الخلايا العصبية على إزالتها.


يتم تضمين جميع رموز المحاكاة وتحليل البيانات في هذه المقالة والمعلومات التكميلية الخاصة بها. الرموز متاحة من المؤلفين المطابقين عند الطلب.

دوبسون ، سي إم ، طي البروتين وسوء تشكيله. طبيعة سجية 426, 884–890 (2003).

Haass، C. & amp Selkoe، D.J. أوليغومرات البروتين القابلة للذوبان في التنكس العصبي: دروس من ببتيد بيتا أميلويد ألزهايمر. نات. القس مول. خلية بيول. 8, 101–112 (2007).

De Strooper، B. & amp Karran، E. المرحلة الخلوية لمرض الزهايمر. زنزانة 164, 603–615 (2016).

نولز ، T. P. J. ، Vendruscolo ، M. & amp Dobson ، C. M. حالة الأميلويد وارتباطها بأمراض اختلال البروتين. نات. القس مول. خلية بيول. 15, 384–396 (2014).

Chiti ، F. & amp Dobson ، C.M. اختلال البروتين ، الأميلويد الوظيفي ، والأمراض البشرية: ملخص للتقدم المحرز خلال العقد الماضي. Annu. القس Biochem. 86, 27 (2017).

كامبيوني ، إس وآخرون. علاقة سببية بين بنية أوليغومرات البروتين الشاذة وسميتها. نات. تشيم. بيول. 6, 140–147 (2010).

كريماد ، ن. وآخرون. المراقبة المباشرة للتحويل البيني للأشكال الطبيعية والسامة من α-synuclein. زنزانة 149, 1048–1059 (2012).

Jucker، M. & amp Walker، L. C. التكاثر الذاتي لمجموعات البروتين المسببة للأمراض في الأمراض التنكسية العصبية. طبيعة سجية 501, 45–51 (2013).

Jaunmuktane ، Z. وآخرون. دليل على انتقال الإنسان لأمراض أميلويد بيتا واعتلال الأوعية الدموية الدماغي. طبيعة سجية 525, 247–250 (2015).

فوسكو ، جي وآخرون. الأساس الهيكلي لاضطراب الغشاء والسمية الخلوية بواسطة أوليغومرات ألفا سينوكلين. علم 358, 1440–1443 (2017).

فيتزباتريك ، إيه دبليو بي وآخرون. هياكل Cryo-EM لخيوط تاو من مرض الزهايمر. طبيعة سجية 547, 185–190 (2017).

Qiang، W.، Yau، W.-M.، Lu، J.-X.، Collinge، J. & amp Tycko، R. طبيعة سجية 541, 217–221 (2017).

بينج ، سي وآخرون. تضفي البيئة الخلوية سلالات α-synuclein المرضية المتميزة في اعتلالات α-synucleinopathies. طبيعة سجية 557, 558–563 (2018).

سبيلانتيني ، إم جي وآخرون. α-synuclein في أجسام ليوية. طبيعة سجية 388, 839–840 (1997).

نولز ، تي بي جيه وآخرون. حل تحليلي لحركية تجميع الخيوط القابلة للكسر. علم 326, 1533–1537 (2009).

مايكلز ، تي سي تي وآخرون. الحركية الكيميائية لسد الآليات الجزيئية والقياسات العيانية لتشكيل ليف الأميلويد. Annu. القس فيز. تشيم. 69, 273–298 (2018).

كوهين ، إس آي إيه وآخرون. يحدث تكاثر مجاميع الأميلويد -42 من خلال آلية نواة ثانوية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 110, 9758–9763 (2013).

Törnquist، M. et al. تنوي ثانوي في تكوين اميلويد. تشيم. بالاتصالات 54, 8667–8684 (2018).

Stefani، M. & amp Dobson، C.M. تجميع البروتين والسمية الكلية: رؤى جديدة في طي البروتين وأمراض اختلال التشكيل والتطور البيولوجي. جيه مول. ميد. 81, 678–699 (2003).

ديمورو ، إيه وآخرون. خلل في تنظيم الكالسيوم واضطراب الغشاء كآلية سامة للأعصاب في كل مكان لأوليجومرات الأميلويد القابلة للذوبان. J. بيول. تشيم. 280, 17294–17300 (2005).

Bode ، D.C ، Freeley ، M. ، Nield ، J. ، Palma ، M. & amp Viles ، J. H. Amyloid-β oligomers لها تأثير شبيه بالمنظفات العميقة على طبقات الغشاء الدهني ، التي تم تصويرها بواسطة القوة الذرية والفحص المجهري الإلكتروني. J. بيول. تشيم. 294, 7566–7572 (2019).

Panza، F.، Lozupone، M.، Loogroscino & amp Imbimbo، B. P. تقييم نقدي للعلاجات التي تستهدف الأميلويد بيتا لمرض الزهايمر. نات. القس نيورول. 15, 73–88 (2019).

لينس ، إس وآخرون. تتنبأ البصمة الحركية للعلاجات بالأجسام المضادة بنتائج التجارب السريرية لمرض الزهايمر. ما قبل الطباعة في bioRxiv https://doi.org/10.1101/815308 (2019).

سيفيني ، جيه وآخرون. يقلل الجسم المضاد aducanumab من لويحات Aβ في مرض الزهايمر. طبيعة سجية 537, 50–56 (2016).

والش ، دي إم وآخرون. طريقة سهلة للتعبير عن الببتيد الأميلويد بيتا المرتبط بمرض الزهايمر وتنقيته. FEBS J. 276, 1266–1281 (2009).

فلاغماير ، ب. وآخرون. قياس فائق الحساسية لتدفق الكالسيوم 2+ إلى الحويصلات الدهنية الناتجة عن تكتلات البروتين. انجيو. تشيم. كثافة العمليات إد. 56, 7750–7754 (2017).

مايكلز ، تي سي تي وآخرون. تشكلت ديناميكيات مجموعات قليلة القسيمات أثناء تراكم ببتيد Aβ42 لمرض الزهايمر. نات. تشيم. 12, 445–451 (2020).

Hellstrand، E.، Boland، B.، Walsh، D. M. & amp Linse، S. Amyloid-protein تجميع ينتج بيانات حركية عالية التكاثر ويحدث من خلال عملية من مرحلتين. ACS كيم. نيوروسسي. 1, 13–18 (2010).

Sandberg، M.K، Al-Doujaily، H.، Sharps، B.، Clarke، A.R & amp Collinge، J. Prion. الانتشار والسمية في الجسم الحي تحدث في مرحلتين ميكانيكيتين متميزتين. طبيعة سجية 470, 540–542 (2011).

كوهين ، إس آي إيه وآخرون. المرافقة الجزيئية تكسر الدورة التحفيزية التي تولد أوليغومرات Aβ السامة. نات. هيكل. مول. بيول. 22, 207–213 (2015).

مانسسون ، سي وآخرون. يؤدي تفاعل DNAJB6 المرافق الجزيئي مع نمو ركام أميلويد بيتا 42 (Aβ42) إلى تثبيط شبه متكافئ لتكوين الأميلويد. J. بيول. تشيم. 289, 31066–31076 (2014).

دانينغ ، سي جيه وآخرون. يحفز التفاعل المباشر عالي التقارب بين Aβ42 و GSK3α فرط فسفرة تاو. رابط جزيئي جديد في مرض الزهايمر؟ ACS كيم. نيوروسسي. 7, 161–170 (2016).

Sowade ، R. F. & amp Jahn ، T. R. نات. كومون. 8, 512 (2017).

إيزيل ، واي إس وآخرون. تحفز التطعيمات التي تحتوي على Aβ المطبقة محيطيًا الداء النشواني بيتا الدماغي. علم 330, 980–982 (2010).

Habchi، J. et al. التطوير المنهجي للجزيئات الصغيرة لتثبيط خطوات مجهرية معينة لتراكم Aβ42 في مرض الزهايمر. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 114، E200 – E208 (2017).

ويلاندر ، هـ وآخرون. هيكل عالي الدقة لمجال BRICHOS وآثاره على نشاط المرافقة المضادة للأميلويد على بروتين الرئة السطحي C. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 109, 2325–2329 (2012).

Blennow، A.، Surin، B. P.، Ehring، H.، Mc Lennan، N.F & amp Spangfort، M.D. العزلة والتوصيف البيوكيميائي للنقاوة العالية الإشريكية القولونية المرافقة الجزيئية Cpn60 (GroEL) بواسطة كروماتوجرافيا التقارب و monomerization الناجم عن اليوريا. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1252, 69–78 (1995).


أشاريا ، س ، سريفاستافا ، ك.ر ، ناجاراجان ، س. ، ولابيدوس ، إل جيه (2016). ديناميات مونومر لببتيدات الزهايمر والتحكم الحركي للتجمع المبكر في مرض الزهايمر ومرض # x02019. كيمفيسكيم 17 ، 3470 & # x020133479. دوى: 10.1002 / cphc.201600706

Acx ، H. ، Ch & # x000E1vez-Guti & # x000E9rrez ، L. ، Serneels ، L. ، Lismont ، S. ، Benurwar ، M. ، Elad ، N. ، et al. (2014). يتم إنتاج ملفات تعريف أميلويد التوقيع & # x003B2 بواسطة مجمعات & # x003B3-secretase مختلفة. J. بيول. تشيم. 289 ، 4346 & # x020134355. دوى: 10.1074 / jbc.m113.530907

ألين ، إتش ب. (2016). مرض الزهايمر & # x02019s: فرضية جديدة للتطور والدور اللاحق لـ & # x003B2 أميلويد. J. Neuroinfect. ديس. 7: 211. دوى: 10.4172 / 2314-7326.1000211

Amouyel، P.، Brousseau، T.، Fruchart، J.C، and Dallongeville، J. (1993). Apolipoprotein E-epsilon 4 allele and Alzheimer & # x02019s disease. لانسيت 342:1309.

أندريتو ، إي ، يان ، إل إم ، طارق نوسول ، إم ، فيلكوفا ، إيه ، فرانك ، ر. ، وكابورنيوتو ، أ. (2010). تحديد المناطق الساخنة لواجهة التفاعل A & # x003B2-IAPP كمواقع ربط عالية التقارب في كل من الارتباط المتبادل والارتباط الذاتي. انجيو. تشيم. كثافة العمليات إد إنجل. 49 ، 3081 & # x020133085. دوى: 10.1002 / anie.200904902

Antikainen ، H. ، Driscoll ، M. ، Haspel ، G. ، and Dobrowolski ، R. (2017). تنظيم الأيض بوساطة TOR في الشيخوخة. شيخوخة الخلية 16 ، 1219 & # x020131233. دوى: 10.1111 / acel.12689

أرانسيو ، أوه ، تشانغ ، إتش بي ، تشين ، إكس ، لين ، سي ، ترينشيز ، إف ، بوزو ، دي ، وآخرون. (2004). يعمل RAGE على تقوية الاضطراب الناجم عن A & # x003B2 في الوظيفة العصبية في الفئران المعدلة وراثيًا. EMBO J. 23 ، 4096 & # x020134105. دوى: 10.1038 / sj.emboj.7600415

Arimon، M.، Takeda، S.، Post، K.L، Svirsky، S.، Hyman، B. T.، and Berezovska، O. (2015). يعتبر الإجهاد التأكسدي وبيروكسيد الدهون من أهم أسباب أمراض الأميلويد. نيوروبيول. ديس. 84 ، 109 & # x02013119. دوى: 10.1016 / j.nbd.2015.06.013

Arriagada ، P. V. ، Growdon ، J.H ، Hedley-Whyte ، E. T. ، and Hyman ، B. T. (1992). التشابك الليفي العصبي ولكن ليس لويحات الشيخوخة متوازية المدة وشدة مرض الزهايمر & # x02019s. علم الأعصاب 42 ، 631 & # x02013639. دوى: 10.1212 / wnl.42.3.631

Arvanitakis، Z.، Wilson، R. S.، Bienias، J.L، Evans، D.A، and Bennett، D.A (2004). داء السكري وخطر الاصابة بمرض الزهايمر وتدهور الوظيفة المعرفية. قوس. نيورول. 61 ، 661 & # x02013666. دوى: 10.1001 / archneur.61.5.661

أستي ، أ ، وجيوجليو ، إل (2014). هل يمكن أن يكون الذيفان الداخلي البكتيري عاملاً رئيسياً في حركية تكوين ليف الأميلويد؟ J. ألزهايمرز ديس. 39 ، 169 & # x02013179. دوى: 10.3233 / جاد -131394

Atagi ، Y. ، Liu ، C.C ، Painter ، M.M ، Chen ، X.F ، Verbeeck ، C. ، Zheng ، H. ، et al. (2015). صميم البروتين الشحمي E عبارة عن يجند لتحفيز المستقبلات المعبر عنها في الخلايا النخاعية 2 (TREM2). J. بيول. تشيم. 290 ، 26043 & # x0201326050. دوى: 10.1074 / jbc.M115.679043

باجليتو فارغاس ، د. ، شي ، ج. ، ييجر ، دي إم ، أجير ، آر ، ولافيرلا ، إف إم (2016). داء السكري والزهايمر & # x02019s المرض المتبادل. نيوروسسي. بيوبيهاف. القس. 64 ، 272 & # x02013287. دوى: 10.1016 / j.neubiorev.2016.03.005

Bales ، K. R. ، Verina ، T. ، Cummins ، D.J ، Du ، Y. ، Dodel ، R.C ، Saura ، J. ، et al. (1999). صميم البروتين الشحمي E ضروري لترسيب الأميلويد في تطبيقنموذج الفأر المعدل وراثيا V717F لمرض الزهايمر & # x02019s. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 96 ، 15233 & # x0201315238. دوى: 10.1073 / pnas.96.26.15233

بالين ، ب.ج ، وهدسون ، أ.ب (2014). المسببات والتسبب في ظهور مرض الزهايمر المتأخر & # x02019s. بالعملة. مندوب الحساسية الربو. 14: 417. دوى: 10.1007 / s11882-013-0417-1

باتمان ، R.J. ، Xiong ، C. ، Benzinger ، T.L ، Fagan ، A.M ، Goate ، A. ، Fox ، N.C ، et al. (2012). التغيرات السريرية والعلامات الحيوية في مرض الزهايمر الوراثي السائد ومرض # x02019. إنجل. جيه ميد. 367 ، 795 & # x02013804. دوى: 10.1056 / NEJMoa1202753

Benilova، I.، Karran، E.، and De Strooper، B. (2012). القلة السامة A & # x003B2 ومرض الزهايمر & # x02019s: إمبراطور في حاجة إلى الملابس. نات. نيوروسسي. 15 ، 349 & # x02013357. دوى: 10.1038 / nn.3028

بيتينز ، ك. ، سليجرز ، ك. ، وفان برويكهوفن ، سي (2013). رؤى وراثية في مرض الزهايمر ومرض # x02019. لانسيت نيورول. 12 ، 92 & # x02013104. دوى: 10.1016 / s1474-4422 (12) 70259-4

Bien-Ly، N.، Andrews-Zwilling، Y.، Xu، Q.، Bernardo، A.، Wang، C.، and Huang، Y. (2011). صميم البروتين الشحمي المقطوع C (apo) E4 بشكل غير فعال يزيل الأميلويد - & # x003B2 (A & # x003B2) ويعمل بالتنسيق مع A & # x003B2 لإثارة عجز عصبي وسلوكي في الفئران. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 108 ، 4236 & # x020134241. دوى: 10.1073 / pnas.1018381108

Biessels ، G. J. ، Staekenborg ، S. ، Brunner ، E. ، Brayne ، C. ، and Scheltens ، P. (2006). خطر الخرف في داء السكري: مراجعة منهجية. لانسيت نيورول. 5 ، 64 & # x0201374. دوى: 10.1016 / S1474-4422 (05) 70284-2

Bomfim ، T. R. ، Forny-Germano ، L. ، Sathler ، L.B ، Brito-Moreira ، J. ، Houzel ، J.C ، Decker ، H. ، et al. (2012). يحمي العامل المضاد لمرض السكري دماغ الفأر من إشارات الأنسولين المعيبة التي يسببها مرض الزهايمر ومرض # x02019 المرتبط بأوليجومرات A & # x003B2. J. كلين. استثمار. 122 ، 1339 & # x020131353. دوى: 10.1172 / jci57256

Braak، H.، and Braak، E. (1991). التدريج العصبي المرضي للتغيرات المرتبطة بمرض الزهايمر. اكتا نيوروباتول. 82 ، 239 & # x02013259. دوى: 10.1007 / bf00308809

براك ، هـ ، وديل تريسيدي ، ك. (2015). تشريح الأعصاب وعلم أمراض الزهايمر المتقطع ومرض # x02019. حال. عنات. امبريول. خلية بيول. 215، 1 & # x02013162. دوى: 10.1007 / 978-3-319-12679-1

Brodbeck، J.، McGuire، J.، Liu، Z.، Meyer-Franke، A.، Balestra، M.E، Jeong، D.E، et al. (2011). يتم إنقاذ الضعف المعتمد على الهيكل لتهريب البروتين الشحمي E4 داخل الخلايا وتأثيراته الضارة بواسطة مصححات بنية الجزيئات الصغيرة. J. بيول. تشيم. 286 ، 17217 & # x0201317226. دوى: 10.1074 / jbc.m110.217380

Cai، Z.، Chen، G.، He، W.، Xiao، M.، and Yan، L.J (2015). تفعيل mTOR: الجاني من مرض الزهايمر & # x02019s؟ نيوروبسيكياتر. ديس. يعامل. 11 ، 1015 & # x020131030. دوى: 10.2147 / NDT.S75717

كالافاتي ، س ، فلافين ، دبليو ، فيرستريكين ، ب ، وموتشارس ، د. (2016). يعزز فقدان Bin1 انتشار أمراض تاو. مندوب الخلية. 17 ، 931 و # x02013940. دوى: 10.1016 / j.celrep.2016.09.063

كانون ، ج.ب ، O & # x02019 دريسكول ، إم ، وليتمان ، جي دبليو (2012). التعرف على الدهون هو سمة عامة لجزيئات CD300 و TREM. علم الوراثة المناعية 64 ، 39 & # x0201347. دوى: 10.1007 / s00251-011-0562-4

تشابويس ، جيه ، هانسمانيل ، إف ، جيستلينك ، إم ، مونييه ، إيه ، فان كاوينبيرجي ، سي ، كولين ، كيه في ، وآخرون. (2013). يؤدي زيادة التعبير عن BIN1 إلى توسط المخاطر الوراثية لمرض الزهايمر عن طريق تعديل علم أمراض تاو. مول. الطب النفسي 18 ، 1225 & # x020131234. دوى: 10.1038 / النائب.2013.1

تشن ، إكس إتش ، جونسون ، ف.إي ، أوريو ، ك. ، تروجانوفسكي ، جيه كيو ، وسميث ، دي إتش (2009). نقص في لويحات الأميلويد & # x003B2 على الرغم من التراكم المستمر للأميلويد & # x003B2 في محاور للناجين على المدى الطويل من إصابات الدماغ الرضحية. الدماغ باثول. 19 ، 214 & # x02013223. دوى: 10.1111 / j.1750-3639.2008.00176.x

تشين ، إكس ، ووكر ، دي جي ، شميدت ، إيه إم ، أرانسيو ، أو. ، لوي ، إل إف ، ويان ، إس دي (2007). RAGE: هدف محتمل للاضطراب الخلوي بوساطة A & # x003B2 في مرض الزهايمر & # x02019s. بالعملة. مول. ميد. 7 ، 735 & # x02013742. دوى: 10.2174 / 156652407783220741

تشولرتون ، بيكر ، إل دي ، وكرافت ، س. (2013). الأنسولين والإدراك والخرف. يورو. فارماكول. 719 ، 170 & # x02013179. دوى: 10.1016 / j.ejphar.2013.08.008

Citron، M.، Westaway، D.، Xia، W.، Carlson، G.، Diehl، T.، Levesque، G.، et al. (1997). تزيد مادة البريسينيلين الطافرة لمرض الزهايمر ومرض # x02019 من إنتاج 42 بقايا أميلويد وبروتين # x003B2 في كل من الخلايا المنقولة والفئران المعدلة وراثيًا. نات. ميد. 3 ، 67 & # x0201372. دوى: 10.1038 / nm0197-67

Citron، M.، Oltersdorf، T.، Haass، C.، McConlogue، L.، Hung، A. Y.، Seubert، P.، et al. (1992). يزيد تحور البروتين السلائف & # x003B2-amyloid في مرض الزهايمر العائلي & # x02019s & # x003B2- إنتاج البروتين. طبيعة سجية 360 و 672 و # x02013674. دوى: 10.1038 / 360672a0

كولونا ، م ، ووانج ، واي (2016). المتغيرات TREM2: مفاتيح جديدة لفك التسبب في مرض الزهايمر. نات. القس نيوروسسي. 17 ، 201 & # x02013207. دوى: 10.1038 / nrn.2016.7

كونديللو ، سي ، يوان ، ب ، شاين ، إيه ، وجروتزيندلر ، ج. (2015). تشكل الخلايا الدبقية الصغيرة حاجزًا يمنع السمية العصبية الليفية البدائية A & # x003B242 النقاط الساخنة حول اللويحات. نات. كومون. 6: 6176. دوى: 10.1038 / ncomms7176

Corder، E.H، Saunders، A.M، Strittmatter، W.J، Schmechel، D.E، Gaskell، P.C، Small، G.W، et al. (1993). الجرعة الجينية للأليل صميم البروتين الشحمي E من النوع 4 وخطر الإصابة بمرض الزهايمر ومرض # x02019 في العائلات التي ظهرت في وقت متأخر. علم 261 ، 921 & # x02013923. دوى: 10.1126 / العلوم .8346443

Corder ، E.H ، Ghebremedhin ، E. ، Taylor ، M.G ، Thal ، D.R ، Ohm ، T.G ، and Braak ، H. (2004). العلاقة ثنائية الطور بين توزيعات التشابك المتشابك في الدماغ والليف العصبي: التعديل حسب العمر والجنس وتعدد الأشكال APOE. آن. N Y أكاد. علوم. 1019 ، 24 & # x0201328. دوى: 10.1196 / سجلات .1297.005

Correia، S.C، Santos، R. X.، Perry، G.، Zhu، X.، Moreira، P. I.، and Smith، M.A (2011). حالة الدماغ المقاومة للأنسولين: مسبب الزهايمر المتقطع ومرض # x02019؟ شيخوخة الدقة. القس. 10 ، 264 & # x02013273. دوى: 10.1016 / j.arr.2011.01.001

كرين ، P. K. ، جيبونز ، L. E. ، Dams-O & # x02019Connor ، K. ، Trittschuh ، E. ، Leverenz ، J.B ، Keene ، C.D ، et al. (2016). رابطة إصابات الدماغ الرضحية مع الحالات التنكسية العصبية المتأخرة ونتائج الأمراض العصبية. جاما نيورول. 73 ، 1062 & # x020131069. دوى: 10.1001 / jamaneurol.2016.1948

كرين ، بي ك ، ووكر ، آر ، هوبارد ، آر إيه ، لي ، جي ، ناثان ، دي إم ، تشينج ، إتش ، وآخرون. (2013). مستويات الجلوكوز وخطر الإصابة بالخرف. إنجل. جيه ميد. 369 ، 540 & # x02013548. دوى: 10.1056 / NEJMoa1215740

Daws، M.R، Sullam، P. M.، Niemi، E.C، Chen، T. T.، Tchao، N.K، and Seaman، W.E (2003). التعرف على الأنماط بواسطة TREM-2: ربط الروابط الأنيونية. J. إمونول. 171 و 594 و # x02013599. دوى: 10.4049 / جيمونول .171.2.594

De Chiara ، G. ، Marcocci ، M.E ، Sgarbanti ، R. ، Civitelli ، L. ، Ripoli ، C. ، Piacentini ، R. ، et al. (2012). العوامل المعدية والتنكس العصبي. مول. نيوروبيول. 46 ، 614 & # x02013638. دوى: 10.1007 / s12035-012-8320-7

دي فيليس ، إف جي ، فييرا ، إم إن ، بومفيم ، تي آر ، ديكر ، إتش ، فيلاسكو ، بي تي ، لامبرت ، إم بي ، وآخرون. (2009). حماية نقاط الاشتباك العصبي من مرض الزهايمر والسموم المرتبطة بـ # x02019: تمنع إشارات الأنسولين الارتباط الممرض لأوليجومرات A & # x003B2. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 106 ، 1971 & # x020131976. دوى: 10.1073 / pnas.0809158106

ديفي ، إل ، ألدريد ، إم جيه ، جينسبيرج ، إس دي ، وأونو ، إم (2012). الآليات الكامنة وراء تسارع نقص الأنسولين & # x003B2- الداء النشواني في نموذج فأر لمرض الزهايمر & # x02019s. بلوس واحد 7: e32792. دوى: 10.1371 / journal.pone.0032792

دومانيس ، إس بي ، تيسورييرو ، جي إيه ، بابوس ، إل دبليو ، نجوين ، إم تي ، تروتر ، جيه إتش ، لادو ، إم جي ، وآخرون. (2009). يقلل ApoE4 من كثافة العمود الفقري والتعقيد الشجيري في الخلايا العصبية القشرية في الجسم الحي. J. نيوروسسي. 29 ، 15317 & # x0201315322. دوى: 10.1523 / jneurosci.4026-09.2009

فينكل ، ت ، وهولبروك ، إن جيه (2000). تأكسد، الاكسدة وبيولوجيا الشيخوخة. طبيعة سجية 408 ، 239 & # x02013247. دوى: 10.1038 / 35041687

فليمينجر ، س. ، أوليفر ، د. ، لوفستون ، س. ، رابي-هيسكث ، س ، وجيورا ، أ. (2003). إصابة الرأس كعامل خطر للإصابة بمرض الزهايمر: الدليل 10 سنوات على التكرار الجزئي. J. نيورول. جراحة الأعصاب. الطب النفسي 74 ، 857 & # x02013862. دوى: 10.1136 / jnnp.74.7.857

Franceschi ، C. ، Garagnani ، P. ، Vitale ، G. ، Capri ، M. ، and Salvioli ، S. (2017). الالتهاب و & # x02018Garb-الشيخوخة & # x02019. اتجاهات الغدد الصماء. متعب. 28 ، 199 & # x02013212. دوى: 10.1016 / j.tem.2016.09.005

فوكازاوا ، آر ، هانيو ، إتش ، ساتو ، تي ، شيميزو ، إس ، كوياما ، إس ، كانيتاكا ، إتش ، وآخرون. (2013). مجموعات فرعية من مرض الزهايمر ومرض # x02019 المرتبط بداء السكري بناءً على تصوير الدماغ. الخرف. جيرياتر. كوغن. ديسورد. 35 ، 280 & # x02013290. دوى: 10.1159 / 000348407

فورمان ، جيه إل ، سما ، دي إم ، جانت ، جي سي ، بيكيت ، تي إل ، ميرفي ، إم بي ، باكستتر ، إيه دي ، إت آل. (2012). يعمل استهداف الخلايا النجمية على تحسين التغيرات العصبية في نموذج فأر لمرض الزهايمر & # x02019s. J. نيوروسسي. 32 ، 16129 & # x0201316140. دوى: 10.1523 / jneurosci.2323-12.2012

غاندي ، س ، وهيبنر ، ف.ل (2013). الخلايا الدبقية الصغيرة كمكونات ديناميكية وأساسية لفرضية الأميلويد. عصبون 78 ، 575 & # x02013577. دوى: 10.1016 / j.neuron.2013.05.007

جنتلمان ، إس إم ، ناش ، إم جي ، سويتنج ، سي جي ، جراهام ، دي آي ، وروبرتس ، جي دبليو (1993). & # بروتين سلائف x003B2-amyloid (& # x003B2 APP) كعلامة لإصابة محور عصبي بعد إصابة في الرأس. نيوروسسي. بادئة رسالة. 160 ، 139 & # x02013144. دوى: 10.1016 / 0304-3940 (93) 90398-5

جيسبن ، دبليو إتش ، وبيسيلز ، جي جي (2000). الإدراك واللدونة المشبكية في داء السكري. الاتجاهات العصبية. 23 ، 542 & # x02013549. دوى: 10.1016 / s0166-2236 (00) 01656-8

جلينر ، جي جي ، وونج ، سي دبليو (1984 أ). مرض الزهايمر ومرض الزهايمر ومتلازمة داون & # x02019: مشاركة بروتين ليفي أميلويد دماغي وعائي فريد. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 122 ، 1131 & # x020131135. دوى: 10.1016 / 0006-291x (84) 91209-9

جلينر ، جي جي ، وونج ، سي دبليو (1984 ب). مرض الزهايمر & # x02019s: تقرير أولي عن تنقية وتوصيف بروتين أميلويد دماغي وعائي جديد. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 120 و 885 و # x02013890. دوى: 10.1016 / s0006-291x (84) 80190-4

Goedert ، M. ، و Spillantini ، M.G (2006). قرن من مرض الزهايمر ومرض # x02019. علم 314 ، 777 & # x02013781. دوى: 10.1126 / العلوم .1132814

G & # x000F3mez-Isla، T.، Price، J.L، McKeel، D.W Jr.، Morris، J.C، Growdon، J.H، and Hyman، B. T. (1996). يحدث فقدان عميق للخلايا العصبية من الطبقة الثانية من القشرة المخية الداخلية في مرض الزهايمر الخفيف جدًا & # x02019s. J. نيوروسسي. 16 ، 4491 & # x020134500. دوى: 10.1523 / jneurosci.16-14-04491.1996

Gorrie، C.، Oakes، S.، Duflou، J.، Blumbergs، P.، and Waite، P.M (2002). إصابة محور عصبي عند الأطفال بعد حوادث السيارات: مدى وتوزيع وحجم التورمات المحورية باستخدام & # x003B2-APP المناعية. الصدمة العصبية J. 19 ، 1171 & # x020131182. دوى: 10.1089 / 08977150260337976

جراهام ، دي آي ، جنتلمان ، إس إم ، نيكول ، جي إيه ، رويستون ، إم سي ، ماكنزي ، جي إي ، روبرتس ، جي دبليو ، إت آل. (1996). تم تغيير & # x003B2-APP التمثيل الغذائي بعد إصابة في الرأس وعلاقته بمسببات مرض الزهايمر & # x02019s. اكتا نيوروشير. ملحق. 66 ، 96 & # x02013102. دوى: 10.1007 / 978-3-7091-9465-2_17

جرين ، م ، شاهيم ، ب ، لوتنر ، آر ، ويلسون ، دي إتش ، أندريسون ، يو ، نورجرين ، إن ، وآخرون. (2016). تشير المؤشرات الحيوية في الدم إلى إصابة محورية عصبية خفيفة وزيادة إنتاج الأميلويد & # x003B2 بعد نقص الأكسجة العابر أثناء الغوص مع حبس النفس. الدماغ إنج. 30 ، 1226 & # x020131230. دوى: 10.1080 / 02699052.2016.1179792

جريم ، أ ، مينساه-نياغان ، أ.ج. ، وإيكرت ، أ. (2016). الزهايمر والميتوكوندريا والجنس. نيوروسسي. بيوبيهاف. القس. 67 ، 89 & # x02013101. دوى: 10.1016 / j.neubiorev.2016.04.012

Guerreiro، R.، Wojtas، A.، Bras، J.، Carrasquillo، M.، Rogaeva، E.، Majounie، E.، et al. (2013). المتغيرات TREM2 في مرض الزهايمر & # x02019s. إنجل. جيه ميد. 368 ، 117 & # x02013127. دوى: 10.1056 / NEJMoa1211851

Guglielmotto ، M. ، Aragno ، M. ، Autelli ، R. ، Giliberto ، L. ، Novo ، E. ، Colombatto ، S. ، et al. (2009). التنظيم الأعلى لـ BACE1 بوساطة نقص الأكسجة والإصابة الدماغية: دور الإجهاد التأكسدي و HIF1 & # x003B1. J. نيوروتشيم. 108 ، 1045 & # x020131056. دوى: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05858.x

Guix، F. X.، Wahle، T.، Vennekens، K.، Snellinx، A.، Chavez-Gutierrez، L.، Ill-Raga، G.، et al. (2012). يربط تعديل & # x003B3-secretase عن طريق الإجهاد النتري شيخوخة الخلايا العصبية بمرض الزهايمر المتقطع & # x02019s. EMBO مول. ميد. 4، 660 & # x02013673. دوى: 10.1002 / emmm.201200243

Guo، J. P.، Arai، T.، Miklossy، J.، and McGeer، P. L. (2006). تشكل A & # x003B2 و tau مجمعات قابلة للذوبان قد تعزز التجميع الذاتي لكليهما في الأشكال غير القابلة للذوبان التي لوحظت في مرض الزهايمر & # x02019s. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 103 ، 1953 & # x020131958. دوى: 10.1073 / pnas.0509386103

Guo، Z.، Cupples، L.A، Kurz، A.، Auerbach، S.H، Volicer، L.، Chui، H.، et al. (2000). إصابة الرأس وخطر الإصابة بمرض الزهايمر في دراسة MIRAGE. علم الأعصاب 54 ، 1316 و # x020131323. دوى: 10.1212 / wnl.54.6.1316

Guo، J.L، and Lee، V.M (2014). انتقال البروتينات المسببة للأمراض من خلية إلى خلية في الأمراض التنكسية العصبية. نات. ميد. 20 ، 130 & # x02013138. دوى: 10.1038 / نانومتر 3457

Gwon ، A. R. ، Park ، J. S. ، Arumugam ، T.V ، Kwon ، Y.K ، Chan ، S.L ، Kim ، S.H ، et al. (2012). تعديل الدهون المؤكسدة للنيكسترين يعزز نشاط amyloidogenic & # x003B3-secretase في مرض الزهايمر & # x02019s. شيخوخة الخلية 11 ، 559 & # x02013568. دوى: 10.1111 / j.1474-9726.2012.00817.x

هاردي ، ج.أ ، وهيجينز ، ج. أ. (1992). مرض الزهايمر & # x02019s: فرضية شلال الأميلويد. علم 256 ، 184 & # x02013185. دوى: 10.1126 / العلوم .1566067

هاردي ، ج.أ ، وسلكوي ، دي جيه (2002). فرضية الأميلويد لمرض الزهايمر: التقدم والمشاكل على الطريق إلى العلاجات. علم 297 ، 353 & # x02013356. دوى: 10.1126 / العلوم. 1072994

هينيكا ، إم تي ، كومر ، إم بي ، ستوتز ، إيه ، ديليكات ، إيه ، شوارتز ، إس ، فييرا سيكر ، إيه ، وآخرون. (2013). يتم تنشيط NLRP3 في مرض الزهايمر & # x02019s ويساهم في علم الأمراض في الفئران APP / PS1. طبيعة سجية 493 ، 674 & # x02013678. دوى: 10.1038 / nature11729

هيكمان ، إس ، إيزي ، س ، سين ، بي ، مورسيت ، إل ، والخوري ج. (2018). الخلايا الدبقية الصغيرة في التنكس العصبي. نات. نيوروسسي. 21، 1359 & # x020131369. دوى: 10.1038 / s41593-018-0242-x

هيب ، إم إس ، بارك ، إس إتش ، وهارتل ، إف يو (2014). ضعف تكوّن البروتين في أمراض اختلال البروتين والتجمع. خلية الاتجاهات. بيول. 24 ، 506 & # x02013514. دوى: 10.1016 / j.tcb.2014.05.003

هولر ، سي جي ، ديفيس ، بي آر ، بيكيت ، تي إل ، بلات ، تي إل ، ويب ، آر إل ، هيد ، إي ، وآخرون. (2014). يزيد التعبير البروتيني لمتكامل الجسور 1 (BIN1) في دماغ مرض الزهايمر ويرتبط بأمراض التشابك العصبي الليفي. J. ألزهايمرز ديس. 42 ، 1221 & # x020131227. دوى: 10.3233 / JAD-132450

هولتزمان ، دي إم ، هيرز ، ج. ، وبو ، ج. (2012). صميم البروتين الشحمي E ومستقبلات البروتين الشحمي E: البيولوجيا الطبيعية والأدوار في مرض الزهايمر. كولد سبرينج حرب. وجهة نظر. ميد. 2: a006312. دوى: 10.1101 / cshperspect.a006312

هونغ ، س ، بيجا جلاسر ، ف.ف ، نفونوييم ، ب م ، فروين ، أ ، لي ، س. (2016). تتوسط المكملة والخلايا الدبقية الصغيرة فقدان التشابك المبكر في نماذج الفئران المصابة بداء الزهايمر. علم 352 ، 712 & # x02013716. دوى: 10.1126 / العلوم. aad8373

Hu، R.، Zhang، M.، Chen، H.، Jiang، B.، and Zheng، J. (2015). تفاعل البذر المتبادل بين & # x003B2-amyloid و Islet amyloid polypeptide البشري. ACS كيم. نيوروسسي. 6 ، 1759 & # x020131768. دوى: 10.1021 / acschemneuro.5b00192

هوانغ ، واي (2006). الآليات الجزيئية والخلوية للسمية العصبية صميم البروتين الشحمي E4 والاستراتيجيات العلاجية المحتملة. بالعملة. رأي. اكتشاف المخدرات. ديفيل. 9 ، 627 & # x02013641.

هوانغ ، واي (2010). A & # x003B2 الأدوار المستقلة للبروتين الشحمي E4 في التسبب في مرض الزهايمر & # x02019s. اتجاهات مول. ميد. 16 ، 287 & # x02013294. دوى: 10.1016 / j.molmed.2010.04.004

هوانغ ، واي ، وماهلي ، آر دبليو (2006). تعليق على & # x0201CPerspective حول إمراضية وعلاج مرض الزهايمر & # x02019s & # x0201D. صميم البروتين الشحمي E وفرضية التمثيل الغذائي للميتوكوندريا. مرض الزهايمر الخرف. 2 ، 71 & # x0201373. دوى: 10.1016 / j.jalz.2005.12.006

هوانغ ، واي أ ، زهو ، ب ، ويرنيغ ، إم ، وسودهوف ، تي سي (2017). تحفز ApoE2 و ApoE3 و ApoE4 تفاضليًا نسخ APP وإفراز A & # x003B2. زنزانة 168 ، 427.e21 & # x02013441.e21. دوى: 10.1016 / j.cell.2016.12.044

Hufnagel، D.A، T & # x000FCkel، C.، and Chapman، M. R. (2013). مرض الأوساخ: بيولوجيا الأميلويد الميكروبية. بلوس باثوج. 9: e1003740. دوى: 10.1371 / journal.ppat.1003740

إيادانزا ، إم جي ، جاكسون ، إم بي ، هيويت ، إي دبليو ، رانسون ، إن إيه ، ورادفورد ، إس إي (2018). حقبة جديدة لفهم تراكيب الأميلويد والأمراض. نات. القس مول. خلية بيول. دوى: 10.1038 / s41580-018-0060-8 [Epub قبل الطباعة].

إيتزاكي ، ر. ف. (2014). فيروس الهربس البسيط من النوع 1 ومرض الزهايمر: زيادة الأدلة على دور رئيسي للفيروس. أمام. الشيخوخة العصبية. 6: 202. دوى: 10.3389 / fnagi.2014.00202

جاكسون ، ك ، باريسون ، ج.أ ، دياز ، إي ، جين ، إل دبليو ، ديكارلي ، سي ، وديسبا ، إف (2013). ترسب الأميلين في الدماغ: أميلويد ثانٍ في مرض الزهايمر؟ آن. نيورول. 74 ، 517 & # x02013526. دوى: 10.1002 / آنا .23956

جاي ، تي آر ، ميلر ، سي إم ، تشينج ، بي جيه ، جراهام ، إل سي ، بيميلر ، إس ، برويهير ، إم إل ، وآخرون. (2015). يقضي نقص TREM2 على البلاعم الملتهبة + TREM2 ويخفف من علم الأمراض في نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر. ياء إكسب. ميد. 212 ، 287 & # x02013295. دوى: 10.1084 / jem.20142322

جونسون ، في.إي ، ستيوارت ، دبليو ، وسميث ، دي إتش (2010). إصابة الدماغ الرضحية والأميلويد - & # x003B2 علم الأمراض: ارتباط بمرض الزهايمر & # x02019s؟ نات. القس نيوروسسي. 11 ، 361 و # x02013370. دوى: 10.1038 / nrn2808

Jolivalt ، C.G ، Hurford ، R. ، Lee ، C.A ، Dumaop ، W. ، Rockenstein ، E. ، and Masliah ، E. (2010). يبالغ داء السكري من النوع 1 في ميزات مرض الزهايمر ومرض # x02019 في الفئران المعدلة وراثيا APP. إكسب. نيورول. 223 ، 422 & # x02013431. دوى: 10.1016 / j.expneurol.2009.11.005

Jonsson ، T. ، Atwal ، J.K ، Steinberg ، S. ، Snaedal ، J. ، Jonsson ، P. V. ، Bjornsson ، S. ، et al. (2012). طفرة في APP تحمي من مرض الزهايمر & # x02019s والتدهور المعرفي المرتبط بالعمر. طبيعة سجية 488 ، 96 & # x0201399. دوى: 10.1038 / nature11283

جوكر ، إم ، ووكر ، إل سي (2013). التكاثر الذاتي لمجموعات البروتين المسببة للأمراض في الأمراض التنكسية العصبية. طبيعة سجية 501 ، 45 & # x0201351. دوى: 10.1038 / nature12481

كارش ، سي إم ، وجوت ، إيه إم (2015). مرض الزهايمر & # x02019s جينات خطر المرض وآليات التسبب في المرض. بيول. الطب النفسي 77 ، 43 & # x0201351. دوى: 10.1016 / j.biopsych.2014.05.006

Kennedy، B. K.، Berger، S. L.، Brunet، A.، Campisi، J.، Cuervo، A.M، Epel، E.S، et al. (2014). علم الشيخوخة: ربط الشيخوخة بالأمراض المزمنة. زنزانة 159 ، 709 & # x02013713. دوى: 10.1016 / j.cell.2014.10.039

كيرين شاؤول ، هـ. ، سبينراد ، أ ، وينر ، أ ، ماتكوفيتش-ناتان ، أو. ، دفير ستيرنفيلد ، آر ، أوللاند ، تي ك ، وآخرون. (2017). نوع فريد من الخلايا الدبقية الصغيرة يرتبط بتقييد تطور مرض الزهايمر ومرض # x02019. زنزانة 169 ، 1276.e17 & # x020131290.e17. دوى: 10.1016 / j.cell.2017.05.018

Kerti، L.، Witte، A. V.، Winkler، A.، Grittner، U.، Rujescu، D.، and Floel، A. (2013). ترتبط مستويات الجلوكوز المرتفعة بانخفاض الذاكرة وانخفاض البنية المجهرية للحصين. علم الأعصاب 81 ، 1746 & # x020131752. دوى: 10.1212 / 01.wnl.0000435561.00234.ee

Kim، J.، Basak، J.M، and Holtzman، D.M (2009). دور البروتين الشحمي E في مرض الزهايمر ومرض # x02019. عصبون 63 ، 287 & # x02013303. دوى: 10.1016 / j.neuron.2009.06.026

Knopman ، D. S. ، Parisi ، J.E ، Salviati ، A. ، Floriach-Robert ، M. ، Boeve ، B.F ، Ivnik ، R.J ، et al. (2003). علم الأمراض العصبية لكبار السن الطبيعيين معرفيا. J. نيوروباتول. إكسب. نيورول. 62 ، 1087 & # x020131095. دوى: 10.1093 / جنين / 62.11.1087

Krstic ، D. ، و Knuesel ، I. (2013). فك شفرة الآلية الكامنة وراء مرض الزهايمر المتأخر. نات. القس نيورول. 9 ، 25 & # x0201334. دوى: 10.1038 / nrneurol.2012.236

Krstic ، D. ، Madhusudan ، A. ، Doehner ، J. ، Vogel ، P. ، Notter ، T. ، Imhof ، C. ، et al. (2012). تؤدي التحديات المناعية الجهازية إلى ظهور أمراض الأعصاب الشبيهة بمرض الزهايمر في الفئران. ياء التهاب الأعصاب 9: 151. دوى: 10.1186 / 1742-2094-9-151

كومار ، دي ك ، تشوي ، إس إتش ، واشيكوسكي ، ك.ج ، إيمر ، دبليو إيه ، تاكر ، إس ، غفراني ، ج ، وآخرون. (2016). Amyloid - & # x003B2 peptide يحمي من العدوى الميكروبية في نماذج الفئران والديدان لمرض الزهايمر & # x02019s. علوم. ترجمة. ميد. 8: 340ra372. دوى: 10.1126 / scitranslmed.aaf1059

لي ، سي واي دي ، داجيت ، إيه ، جو ، إكس ، جيانغ ، إل إل ، لانجفيلدر ، بي ، لي ، إكس ، وآخرون. (2018). تعيد جرعة الجين المرتفعة TREM2 برمجة استجابة الخلايا الدبقية الصغيرة وتخفف من الأنماط الظاهرية المرضية في نماذج مرض الزهايمر و # x02019. عصبون 97، 1032.e5 & # x020131048. هـ. دوى: 10.1016 / j.neuron.2018.02.002

ليستر كول ، إن ، ريفيرا ، إي جيه ، سوسيا ، إس جيه ، دويرون ، ك ، واندز ، جي آر ، ودي لا مونتي ، إس إم (2006). نموذج الستربتوزوتوسين داخل المخ لمرض السكري من النوع 3: علاقته بمرض الزهايمر المتقطع & # x02019s. J. ألزهايمرز ديس. 9 و 13 و # x0201333. دوى: 10.3233 / جاد -2006-9102

Liu، S.، Park، S.، Allington، G.، Prelli، F.، Sun، Y.، Mart & # x000E1-Ariza، M.، et al. (2017). استهداف صميم البروتين الشحمي E / amyloid & # x003B2 ملزم بواسطة peptoid CPO_A & # x003B217 & # x0201321 P يحسن من مرض الزهايمر & # x02019s الأمراض المرتبطة بالأمراض والتدهور المعرفي. علوم. اعادة عد. 7: 8009. دوى: 10.1038 / s41598-017-08604-8

Lou ، D. ، Du ، Y. ، Huang ، D. ، Cai ، F. ، Zhang ، Y. ، Li ، T. ، et al. (2017).تؤدي إصابات الدماغ الرضحية إلى تغيير عملية التمثيل الغذائي وتسهيل مرض الزهايمر ومرض الزهايمر في نموذج الفئران. مول. نيوروبيول. 55 ، 4928 & # x020134939. دوى: 10.1007 / s12035-017-0687-z

Lu ، T. ، Aron ، L. ، Zullo ، J. ، Pan ، Y. ، Kim ، H. ، Chen ، Y. ، et al. (2014). الراحة ومقاومة الإجهاد في الشيخوخة ومرض الزهايمر. طبيعة سجية 507 ، 448 & # x02013454. دوى: 10.1038 / nature13163

Lu، A.، Magupalli، V.G، Ruan، J.، Yin، Q.، Atianand، M.K، Vos، M.R، et al. (2014). آلية بلمرة موحدة لتجميع الجسيمات الالتهابية المعتمدة على ASC. زنزانة 156 ، 1193 & # x020131206. دوى: 10.1016 / j.cell.2014.02.008

Luchsinger، J.A، Reitz، C.، Honig، L.S، Tang، M. X.، Shea، S.، and Mayeux، R. (2005). تجميع عوامل الخطر الوعائية وخطر الإصابة بمرض الزهايمر. علم الأعصاب 65 ، 545 & # x02013551. دوى: 10.1212 / 01.wnl.0000172914.08967.dc

Lue ، L.F ، Kuo ، Y.M ، Beach ، T. ، and Walker ، D.G (2010). تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وتنظيم مضادات الالتهاب في مرض الزهايمر ومرض # x02019. مول. نيوروبيول. 41 ، 115 & # x02013128. دوى: 10.1007 / s12035-010-8106-8

Lue ، L.F ، Walker ، D.G ، Brachova ، L. ، Beach ، T.G ، Rogers ، J. ، Schmidt ، A.M ، et al. (2001). مشاركة مستقبلات الدبقية الصغيرة للمنتجات النهائية المتقدمة للجليكيشن (RAGE) في مرض الزهايمر ومرض # x02019: تحديد آلية التنشيط الخلوي. إكسب. نيورول. 171 ، 29 & # x0201345. دوى: 10.1006 / exnr.2001.7732

L & # x000FChrs، T.، Ritter، C.، Adrian، M.، Riek-Loher، D.، Bohrmann، B.، D & # x000F6beli، H.، et al. (2005). هيكل ثلاثي الأبعاد لمرض الزهايمر & # x02019s أميلويد - & # x003B2 (1 & # x0201342) ليفية. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 102 ، 17342 & # x0201317347. دوى: 10.1073 / pnas.0506723102

Macauley ، S.L ، Stanley ، M. ، Caesar ، E. E. ، Yamada ، S. A. ، Raichle ، M.E ، Perez ، R. ، et al. (2015). يعدل ارتفاع السكر في الدم أميلويد خارج الخلية - & # x003B2 تركيزات ونشاط الخلايا العصبية في الجسم الحي. J. كلين. استثمار. 125 ، 2463 & # x020132467. دوى: 10.1172 / JCI79742

ماهلي ، ر.و. (1988). صميم البروتين الشحمي E: بروتين نقل الكوليسترول مع دور متزايد في بيولوجيا الخلية. علم 240 ، 622 & # x02013630. دوى: 10.1126 / العلوم .3283935

ماهلي ، آر دبليو ، وهوانغ ، واي (2006). Apolipoprotein (apo) E4 and Alzheimer & # x02019s disease: الخصائص المطابقة والفيزيائية الحيوية الفريدة لـ apoE4 يمكنها تعديل علم الأمراض العصبية. اكتا نيورول. سكاند. ملحق. 185 ، 8 & # x0201314. دوى: 10.1111 / j.1600-0404.2006.00679.x

ماجستير ، C.L ، Simms ، G. ، Weinman ، N.A ، Multhaup ، G. ، McDonald ، B. L. ، and Beyreuther ، K. (1985). بروتين نواة اللويحة الأميلويدية في مرض الزهايمر ومتلازمة داون. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 82 ، 4245 & # x020134249. دوى: 10.1073 / pnas.82.12.4245

مظاهري ، إف ، سنديرو ، إن ، كلاينبرغر ، جي ، مادور ، سي ، داريا ، إيه ، ويرنر ، جي ، إت آل. (2017). نقص TREM2 يضعف الانجذاب الكيميائي والاستجابات الدبقية لإصابة الخلايا العصبية. ممثل EMBO. 18 ، 1186 & # x020131198. دوى: 10.15252 / embr.201743922

مكديد ، إي ، وبيتمان ، آر جيه (2017). وقف مرض الزهايمر & # x02019s قبل أن يبدأ. طبيعة سجية 547 ، 153 & # x02013155. دوى: 10.1038 / 547153a

Medeiros، R.، and LaFerla، F.M (2013). الخلايا النجمية: الموصلات لمرض الزهايمر السمفونية الالتهابية العصبية. إكسب. نيورول. 239 ، 133 & # x02013138. دوى: 10.1016 / j.expneurol.2012.10.007

Mielke، M.، Vemuri، P.، and Rocca، W.A (2014). علم الأوبئة السريرية لمرض الزهايمر ومرض # x02019: تقييم الفروق بين الجنسين والجنس. كلين. إبيديميول. 6 ، 37 & # x0201348. دوى: 10.2147 / CLEP.s37929

ميكلوسي ، ج. (2015). دليل تاريخي لدعم العلاقة السببية بين العدوى اللولبية ومرض الزهايمر. أمام. الشيخوخة العصبية. 7:46. دوى: 10.3389 / fnagi.2015.00046

مياغاوا ، ت. ، إيبينوما ، آي ، موروهاشي ، واي ، هوري ، واي ، يونج تشانج ، إم ، هاتوري ، إتش ، وآخرون. (2016). ينظم BIN1 الاتجار داخل الخلايا والأميلويد - & # x003B2 الإنتاج. همم. مول. جينيه. 25 ، 2948 & # x020132958. دوى: 10.1093 / hmg / ddw146

مولجارد ، سي أ ، ستانفورد ، إي بي ، مورتون ، دي جيه ، رايدن ، إل إيه ، شوبرت ، ك.ر ، وجولبيك ، إيه إل (1990). علم الأوبئة لصدمات الرأس وضعف الإدراك العصبي لدى السكان متعددي الأعراق. الوبائيات العصبية 9 ، 233 & # x02013242. دوى: 10.1159 / 000110778

Moloney ، A.M ، Griffin ، R. J. ، Timmons ، S. ، O & # x02019Connor ، R. ، Ravid ، R. ، and O & # x02019Neill ، C. (2010). تشير العيوب في مستقبلات IGF-1 ومستقبلات الأنسولين و IRS-1/2 في مرض الزهايمر ومرض # x02019 إلى مقاومة محتملة لعامل النمو IGF-1 وإشارات الأنسولين. نيوروبيول. شيخوخة 31 ، 224 & # x02013243. دوى: 10.1016 / j.neurobiolaging.2008.04.002

موراليس ، آر ، جرين ، ك.م ، وسوتو ، سي (2009). عبر التيارات في اضطرابات اختلال البروتين: التفاعلات والعلاج. نيورول CNS. ديسورد. أهداف المخدرات 8 ، 363 و # x02013371. دوى: 10.2174 / 187152709789541998

موريرا ، بي آي (2012). مرض الزهايمر ومرض السكري: نظرة تكاملية لدور الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي والأنسولين. J. ألزهايمرز ديس. 30 ، S199 & # x02013S215. دوى: 10.3233 / جاد -2011-111127

مورينو غونزاليس ، آي ، إدواردز ، جي الثالث ، سلفادوريس ، إن ، شاهناواز ، إم ، دياز إسبينوزا ، آر ، وسوتو ، سي (2017). التفاعل الجزيئي بين مرض السكري من النوع 2 ومرض الزهايمر و # x02019 من خلال البذر المتقاطع لخلل البروتين. مول. الطب النفسي 22 ، 1327 & # x020131334. دوى: 10.1038 / النائب.2016.230.005

Morris، J.K، Vidoni، E.D، Honea، R.A، Burns، J.M، and Alzheimer & # x02019s Disease Neuroimaging Initiative. (2014). يؤدي ضعف نسبة السكر في الدم إلى زيادة تطور المرض في حالة الضعف الإدراكي المعتدل. نيوروبيول. شيخوخة 35 ، 585 & # x02013589. دوى: 10.1016 / j.neurobiolaging.2013.09.033

موريس ، م ، مايدا ، س ، فوسيل ، ك ، وموك ، إل (2011). الوجوه العديدة لتاو. عصبون 70 ، 410 & # x02013426. دوى: 10.1016 / j.neuron.2011.04.009

موسيك ، إي إس ، وهولتزمان ، دي إم (2015). ثلاثة أبعاد لفرضية الأميلويد: الزمان والمكان و # x02018wingmen & # x02019. نات. نيوروسسي. 18 ، 800 & # x02013806. دوى: 10.1038 / nn.4018

مايرز ، آر إتش ، شايفر ، إي.جيه ، ويلسون ، بي دبليو ، دي & # x02019 أجوستينو ، آر ، أوردوفاس ، جي إم ، إسبينو ، إيه ، وآخرون. (1996). ارتباط Apolipoprotein E epsilon4 بالخرف في دراسة سكانية: دراسة فرامنغهام. علم الأعصاب 46 ، 673 و # x02013677. دوى: 10.1212 / wnl.46.3.673

نيشيموري ، جيه إتش ، نيومان ، تي إن ، أوبونج ، جي أوه ، رابسينسكي ، جي جي ، ين ، جي إتش ، بيسكر ، إس جي ، وآخرون. (2012). تحفز الأميلويد الميكروبية استجابات إنترلوكين 17A (IL-17A) و IL-22 عن طريق تنشيط مستقبلات تشبه Toll في الغشاء المخاطي للأمعاء. تصيب. مناعة. 80 ، 4398 & # x020134408. دوى: 10.1128 / iai.00911-12

نيكسون ، آر أ. (2013). دور الالتهام الذاتي في أمراض التنكس العصبي. نات. ميد. 19 ، 983 و # x02013997. دوى: 10.1038 / نانومتر 3232

نوجوتشي ، س. ، موراكامي ، ك. ، ويامادا ، إن. (1993). التركيب الجيني صميم البروتين الشحمي E ومرض الزهايمر & # x02019s. لانسيت 342: 737. دوى: 10.1016 / 0140-6736 (93) 91728-5

أودا ، أ ، تاماوكا ، أ ، وأراكي ، و. (2010). ينظم الإجهاد التأكسدي البريسنيلين 1 في أطواف الدهون في الخلايا العصبية. J. نيوروسسي. الدقة. 88 ، 1137 & # x020131145. دوى: 10.1002 / jnr.22271

Olabarria، M.، Noristani، H.N، Verkhratsky، A.، and Rodriguez، J.J. (2010). ضمور نجمي وداء نجمي مصاحب في نموذج حيواني ثلاثي معدل وراثيًا لمرض الزهايمر ومرض # x02019. غليا 58 ، 831 & # x02013838. دوى: 10.1002 / glia.20967

O & # x02019Meara ، E. S. ، Kukull ، W. A. ​​، Sheppard ، L. ، Bowen ، J. D. ، McCormick ، ​​W. C. ، Teri ، L. ، et al. (1997). إصابة الرأس وخطر الإصابة بمرض الزهايمر عن طريق التركيب الجيني صميم البروتين الشحمي E. أكون. ياء Epidemiol. 146 ، 373 & # x02013384. دوى: 10.1093 / oxfordjournals.aje.a009290

أونو ، ك. ، تاكاهاشي ، آر ، إيكيدا ، ت. ، ميزوجوتشي ، إم ، هاماجوتشي ، ت. ، ويامادا ، إم. تعمل بروتينات اميلويدوجينيك الخارجية كبذور في اميلويد وتجميع البروتين # x003B2. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1842 ، 646 & # x02013653. دوى: 10.1016 / j.bbadis.2014.01.002

O & # x02019 Nuallain، B.، Williams، A. D.، Westermark، P.، and Wetzel، R. (2004). خصوصية البذر في نمو الأميلويد الناجم عن الألياف غير المتجانسة. J. بيول. تشيم. 279 ، 17490 & # x0201317499. دوى: 10.1074 / jbc.M311300200

بالوب ، ج ج ، وموك ، إل (2010). الأميلويد - & # x003B2 -حدث خلل في الخلايا العصبية في مرض الزهايمر & # x02019s: من نقاط الاشتباك العصبي نحو الشبكات العصبية. نات. نيوروسسي. 13 ، 812 & # x02013818. دوى: 10.1038 / nn.2583

Pandini ، G. ، Pace ، V. ، Copani ، A. ، Squatrito ، S. ، Milardi ، D. ، and Vigneri ، R. (2013). للأنسولين تأثيرات متعددة لمضادات الأميلويد على الخلايا العصبية البشرية. طب الغدد الصماء 154 ، 375 & # x02013387. دوى: 10.1210 / en.2012-1661

باوليشيلي ، آر سي ، بولاسكو ، جي ، باجاني ، إف ، ماجي ، إل ، سياني ، إم ، بانزانيلي ، بي ، وآخرون. (2011). التقليم المتشابك بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة ضروري لنمو الدماغ الطبيعي. علم 333 ، 1456 & # x020131458. دوى: 10.1126 / العلوم .1202529

بيترسن ، آر سي ، باريسي ، جي إي ، ديكسون ، دي دبليو ، جونسون ، كيه إيه ، كنوبمان ، دي إس ، بويف ، بي إف ، إت آل. (2006). السمات العصبية المرضية للضعف الإدراكي الخفيف السلوي. قوس. نيورول. 63 ، 665 & # x02013672. دوى: 10.1001 / archneur.63.5.665

بيلاي ، ك. ، وجوفندر ، ب. (2013). كشف الأميلين: مراجعة للببتيد المسؤول عن مرض السكري من النوع الثاني. الدقة بيوميد. كثافة العمليات 2013: 826706. دوى: 10.1155 / 2013/826706

بيستولاتو ، إف ، سومالا كانو ، إس ، إليو ، آي ، ماسياس فيرجارا ، إم ، جيامبيري ، إف ، وباتينو ، إم. (2016). دور الجراثيم المعوية والمغذيات في تكوين الأميلويد والتسبب في مرض الزهايمر. نوتر. القس. 74 ، 624 & # x02013634. دوى: 10.1093 / nutrit / nuw023

Plassman ، B. L. ، Havlik ، R.J ، Steffens ، D.C ، Helms ، M.J ، Newman ، T.N ، Drosdick ، ​​D. ، et al. (2000). إصابة رأس موثقة في بداية مرحلة البلوغ وخطر الإصابة بمرض الزهايمر وأمراض الخرف الأخرى. علم الأعصاب 55 ، 1158 & # x020131166. دوى: 10.1212 / wnl.55.8.1158

Pluta، R.، Furmaga-Jabo & # x00144ska، W.، Maciejewski، R.، U & # x00142amek-Kozio & # x00142، M.، and Jabo & # x00144ski، M. (2013). ينشط نقص تروية الدماغ & # x003B2- و & # x003B3-secretase انقسام بروتين طليعة الأميلويد: أهمية في مرض الزهايمر المتقطع & # x02019s. مول. نيوروبيول. 47 ، 425 & # x02013434. دوى: 10.1007 / s12035-012-8360-z

Poirier، J.، Davignon، J.، Bouthillier، D.، Kogan، S.، Bertrand، P.، and Gauthier، S. (1993). صميم البروتين الشحمي E تعدد الأشكال ومرض الزهايمر & # x02019s. لانسيت 342 ، 697 & # x02013699. دوى: 10.1016 / 0140-6736 (93) 91705-Q

براشر ، ف.ب ، فارير ، إم جيه ، كيسلينج ، إيه إم ، فيشر ، إي إم ، ويست ، آر جيه ، باربر ، بي سي ، وآخرون. (1998). رسم الخرائط الجزيئية للخرف من نوع الزهايمر في متلازمة داون و # x02019. آن. نيورول. 43 ، 380 & # x02013383. دوى: 10.1002 / آنا .410430316

براتيكو ، د. ، أوريو ، ك. ، لايت ، س. ، تروجانوسوكي ، جيه كيو ، ولي ، في.إم. (2001). تسبق زيادة بيروكسيد الدهون تكوين البلاك النشواني في نموذج حيواني من داء النشواني الزهايمر. J. نيوروسسي. 21 ، 4183 & # x020134187. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.21-12-04183.2001

برايس ، جي إل ، وموريس ، جي سي (1999). التشابك واللويحات في الشيخوخة غير المعقولة و & # x0201Cpreclinical & # x0201D Alzheimer & # x02019s disease. آن. نيورول. 45 ، 358 & # x02013368. دوى: 10.1002 / 1531-8249 (199903) 45: 3 & # x0003C358 :: aid-ana12 & # x0003E3.0.co2-x

كين ، جيه ، لي ، ر ، رايس ، جيه ، أروموجام ، إم ، بورغدورف ، ك.س ، مانيشانه ، سي ، وآخرون. (2010). كتالوج الجينات الجرثومية في الأمعاء البشرية تم إنشاؤه بواسطة التسلسل الميتاجينومي. طبيعة سجية 464 ، 59 & # x0201365. دوى: 10.1038 / nature08821

راموس سيجودو ، جيه ، ويسنيوسكي ، ت. ، مرمار ، سي ، زيتيربيرج ، إتش ، بلينو ، ك. ، دي ليون ، إم جيه ، وآخرون. (2018). إصابات الدماغ الرضحية ومرض الزهايمر: الارتباط الدماغي الوعائي. EBioMedicine 28 ، 21 & # x0201330. دوى: 10.1016 / j.ebiom.2018.01.021

روبرتس ، جي دبليو ، جنتلمان ، إس إم ، لينش ، إيه ، وجراهام ، دي آي (1991). & # x003B2A4 ترسب بروتين اميلويد في الدماغ بعد صدمة الرأس. لانسيت 338 ، 1422 & # x020131423. دوى: 10.1016 / 0140-6736 (91) 92724-ز

روبرتس ، جي دبليو ، جنتلمان ، إس إم ، لينش ، إيه ، موراي ، إل ، لاندون ، إم ، وجراهام ، دي آي (1994). & # x003B2 ترسب بروتين اميلويد في الدماغ بعد إصابة شديدة في الرأس: الآثار المترتبة على التسبب في مرض الزهايمر & # x02019s. J. نيورول. جراحة الأعصاب. الطب النفسي 57 ، 419 & # x02013425. دوى: 10.1136 / jnnp.57.4.419

Rovelet-Lecrux، A.، Hannequin، D.، Raux، G.، Le Meur، N.، Laquerri & # x000E8re، A.، Vital، A.، et al. (2006). يسبب ازدواج موضع APP مرض الزهايمر المبكر السائد السائد مع اعتلال الأوعية الدموية النشواني الدماغي. نات. جينيه. 38 ، 24 & # x0201326. دوى: 10.1038 / ng1718

Sarlus، H.، and Heneka، M. T. (2017). الخلايا الدبقية الصغيرة في مرض الزهايمر ومرض # x02019. J. كلين. استثمار. 127 ، 3240 & # x020133249. دوى: 10.1172 / JCI90606

ساكستون ، آر أ ، و ساباتيني ، دي إم (2017). يشير mTOR في النمو والتمثيل الغذائي والمرض. زنزانة 168 ، 960 & # x02013976. دوى: 10.1016 / j.cell.2017.03.035

Scheperjans ، F. (2016). هل يمكن لأبحاث الكائنات الحية الدقيقة تغيير فهمنا للأمراض التنكسية العصبية؟ نيوروديجينير. ديس. ماناج. 6 ، 81 & # x0201385. دوى: 10.2217 / نانومتر -2015-0012

Seeliger ، J. ، Evers ، F. ، Jeworrek ، C. ، Kapoor ، S. ، Weise ، K. ، Andreetto ، E. ، et al. (2012). تفاعل عبر أميلويد لـ A & # x003B2 و IAPP في الأغشية الدهنية. انجيو. تشيم. كثافة العمليات إد إنجل. 51 ، 679 & # x02013683. دوى: 10.1002 / anie.201105877

شيبرد ، سي إي ، جوييت ، جي ، أوتر ، ف ، رحيمي ، إف ، يانغ ، زد ، جيسي ، سي إل ، وآخرون. (2006). البروتينات الالتهابية S100A9 و S100A12 في مرض الزهايمر ومرض # x02019. نيوروبيول. شيخوخة 27 ، 1554 & # x020131563. دوى: 10.1016 / j.neurobiolaging.2005.09.033

شيرون ، إي ، دينان ، تي جي ، وكريان ، جي إف (2018). التطورات الحديثة في فهم دور ميكروبيوتا الأمعاء في صحة الدماغ وأمراضه. آن. N Y أكاد. علوم. 1420 ، 5 & # x0201325. دوى: 10.1111 / نياس .13416

Siegel، S. J.، Bieschke، J.، Powers، E. T.، and Kelly، J.W (2007). يعزز مستقلب الإجهاد التأكسدي 4-هيدروكسينونينال تشكيل بروتوفيبريل ألزهايمر. الكيمياء الحيوية 46 ، 1503 و # x020131510. دوى: 10.1021 / bi061853s

Sims-Robinson ، C. ، Kim ، B. ، Rosko ، A. ، and Feldman ، E.L (2010). كيف يسرع مرض السكري من أمراض الزهايمر؟ نات. القس نيورول. 6 ، 551 & # x02013559. دوى: 10.1038 / nrneurol.2010.130

سينغ ، آر ، باردين ، أ ، موري ، ت. ، وبيلين ، إل (2001). المنتجات النهائية المتقدمة للجليكيشن: مراجعة. السكري 44 ، 129 & # x02013146. دوى: 10.1007 / s001250051591

سميث ، إم إيه ، بيري ، جي ، ريتشي ، بي إل ، ساير ، إل إم ، أندرسون ، في.إي ، بيل ، إم إف ، وآخرون. (1996). الضرر التأكسدي في مرض الزهايمر & # x02019s. طبيعة سجية 382 ، 120 & # x02013121. دوى: 10.1038 / 382120b0

سميث ، إم إيه ، ريتشي هاريس ، بي إل ، ساير ، إل إم ، بيكمان ، جي إس ، وبيري ، جي (1997). ضرر واسع النطاق بوساطة البيروكسينيتريت في مرض الزهايمر ومرض # x02019. J. نيوروسسي. 17 ، 2653 & # x020132657. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.17-08-02653.1997

Son ، S.M ، Song ، H. ، Byun ، J. ، Park ، K. S. ، Jang ، H.C ، Park ، Y.J ، et al. (2012). يساهم تراكم البلعوم الذاتي في تحسين معالجة APP النشواني المنشأ في ظل ظروف مقاومة الأنسولين. الالتهام الذاتي 8 ، 1842 & # x020131844. دوى: 10.4161 / تلقائي .21861

Soscia ، S. J. ، Kirby ، J. E. ، Washicosky ، K. J. ، Tucker ، S.M ، Ingelsson ، M. ، Hyman ، B. ، et al. (2010). الزهايمر & # x02019s المرتبط بالمرض أميلويد & # x003B2- بروتين هو الببتيد المضاد للميكروبات. بلوس واحد 5: e9505. دوى: 10.1371 / journal.pone.0009505

ستين ، إي ، تيري ، بي إم ، ريفيرا ، إي جي ، كانون ، جي إل ، نيلي ، تي آر ، تافاريس ، آر ، وآخرون. (2005). ضعف الأنسولين وآليات التعبير عن عامل النمو الشبيه بالأنسولين وآليات الإشارة في مرض الزهايمر ومرض # x02014 هل هذا النوع 3 من مرض السكري؟ J. ألزهايمرز ديس. 7 ، 63 & # x0201380. دوى: 10.3233 / جاد 2005-7107

ستيوارت ، ك.ل ، هيوز ، إي ، ييتس ، إي إيه ، ميدلتون ، دي إيه ، ورادفورد ، إس إي (2017). الأصول الجزيئية للتوافق بين glycosaminoglycans و A & # x003B240 ألياف أميلويد. جيه مول. بيول. 429 ، 2449 & # x020132462. دوى: 10.1016 / j.jmb.2017.07.003

ستراشان ، إم دبليو ، ديري ، آي جيه ، إوينج ، إف إم ، وفرير ، بي إم (1997). هل يرتبط مرض السكري من النوع الثاني بزيادة خطر الإصابة بالضعف الإدراكي؟ مراجعة نقدية للدراسات المنشورة. رعاية مرضى السكري 20 ، 438 & # x02013445. دوى: 10.2337 / diacare.20.3.438

Sudduth ، T.L ، Schmitt ، F.A ، Nelson ، P. T. ، and Wilcock ، D.M (2013). النمط الظاهري للالتهابات العصبية في مرض الزهايمر المبكر & # x02019s. نيوروبيول. شيخوخة 34، 1051 & # x020131059. دوى: 10.1016 / j.neurobiolaging.2012.09.012

سوزوكي ، إن ، تشيونغ ، ت. ، كاي ، إكس د. ، أوداكا ، إيه ، أوتفوس ، إل جي آر ، إيكمان ، سي ، وآخرون. (1994). نسبة متزايدة من بروتين الأميلويد الطويل & # x003B2 الذي يفرزه الأميلويد العائلي & # x003B2 سلائف البروتين (& # x003B2 APP717). علم 264 ، 1336 & # x020131340. دوى: 10.1126 / العلوم .8191290

تاكيشي ، آر ، جالوي ، س ، باليبج-جامارالاج ، إم إم ، لام ، في ، ومامو ، جي سي (2010). الدهون الغذائية وسلامة الأوعية الدموية الدماغية ومخاطر مرض الزهايمر ومرض الزهايمر. بروغ. الدقة الدهنية. 49 ، 159 & # x02013170. دوى: 10.1016 / j.plipres.2009.10.004

Takeda ، S. ، Sato ، N. ، Uchio-Yamada ، K. ، Sawada ، K. ، Kunieda ، T. ، Takeuchi ، D. ، et al. (2010). ضعف الذاكرة المتسارع لمرض السكري عن طريق التهاب الأوعية الدموية الدماغية وترسب A & # x003B2 في نموذج فأر ألزهايمر مع مرض السكري. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 107 ، 7036 & # x020137041. دوى: 10.1073 / pnas.1000645107

Tamagno ، E. ، Parola ، M. ، Bardini ، P. ، Piccini ، A. ، Borghi ، R. ، Guglielmotto ، M. ، et al. (2005). & # x003B2-site APP cleaving enzyme up- التنظيم الناجم عن 4-hydroxynonenal بوساطة مسارات بروتين كينازات المنشطة بالإجهاد. J. نيوروتشيم. 92 ، 628 & # x02013636.دوى: 10.1111 / j.1471-4159.2004.02895.x

تان ، إم إس ، يو ، جي تي ، وتان ، إل (2013). تكامل الجسور 1 (BIN1): الشكل والوظيفة ومرض الزهايمر و # x02019. اتجاهات مول. ميد. 19 ، 594 & # x02013603. دوى: 10.1016 / j.molmed.2013.06.004

تايلور ، آر سي ، وديلين ، أ. (2011). الشيخوخة كحدث لانهيار بروتين. كولد سبرينج حرب. وجهة نظر. بيول. 3: a004440. دوى: 10.1101 / cshperspect.a004440

Thal، D.R، R & # x000FCb، U.، Orantes، M.، and Braak، H. (2002). مراحل ترسيب A & # x003B2 في الدماغ البشري وأهميتها لتطور ميلادي. علم الأعصاب 58 ، 1791 & # x020131800. دوى: 10.1212 / wnl.58.12.1791

ثالر ، جي بي ، يي ، سي إكس ، شور ، إي إيه ، جوينيت ، إس جيه ، هوانج ، بي إتش ، ديتريش ، إم ، وآخرون. (2012). ترتبط السمنة بإصابة الوطاء في القوارض والبشر. J. كلين. استثمار. 122 ، 153 & # x02013162. دوى: 10.1172 / JCI59660

ثورنتون ، إي ، فينك ، آر ، بلومبيرجز ، بي سي ، وفان دين هيوفيل ، سي (2006). يقلل بروتين طليعة الأميلويد القابل للذوبان & # x003B1 إصابة الخلايا العصبية ويحسن النتائج الوظيفية بعد إصابات الدماغ الرضحية المنتشرة في الفئران. Res الدماغ. 1094 ، 38 & # x0201346. دوى: 10.1016 / j.brainres.2006.03.107

توكل ، سي ، نيشيموري ، جي إتش ، ويلسون ، آر بي ، وينتر ، إم جي ، كيسترا ، إيه إم ، فان بوتين ، جي بي ، وآخرون. (2010). تعمل المستقبلات الشبيهة بالرصد 1 و 2 بشكل تعاوني على التوسط في الاستجابات المناعية للكورلي ، وهو أميلويد شائع من الأغشية الحيوية المعوية. زنزانة. ميكروبيول. 12 ، 1495 & # x020131505. دوى: 10.1111 / j.1462-5822.2010.01485.x

Ubelmann ، F. ، Burrinha ، T. ، Salavessa ، L. ، Gomes ، R. ، Ferreira ، C. ، Moreno ، N. ، et al. (2017). يستقطب Bin1 و CD2AP الجيل الداخلي لـ & # x003B2-amyloid. ممثل EMBO. 18 ، 102 & # x02013122. دوى: 10.15252 / embr.201642738

أولاند ، T. K. ، Song ، W.M ، Huang ، S.C ، Ulrich ، J.D ، Sergushichev ، A. ، Beatty ، W.L ، et al. (2017). TREM2 يحافظ على اللياقة الأيضية الدبقية الصغيرة في مرض الزهايمر ومرض # x02019. زنزانة 170 ، 649.e13 & # x02013663.e13. دوى: 10.1016 / j.cell.2017.07.023

أوميجاكي ، هـ. (2014). داء السكري من النوع 2 كعامل خطر للضعف الإدراكي: الرؤى الحالية. كلين. تدخل. شيخوخة 9 ، 1011 & # x020131019. دوى: 10.2147 / cia.s48926

أوريو ، ك ، تشين ، إكس إتش ، مارتينيز ، دي ، براون ، كيه دي ، جونسون ، في.إي ، جراهام ، دي آي ، وآخرون. (2007). تتراكم البروتينات المتعددة المتورطة في الأمراض التنكسية العصبية في المحاور بعد صدمة الدماغ لدى البشر. إكسب. نيورول. 208 ، 185 & # x02013192. دوى: 10.1016 / j.expneurol.2007.06.018

Valente ، T. ، Gella ، A. ، Fern & # x000E0ndez-Busquets ، X. ، Unzeta ، M. ، and Durany ، N. (2010). يشير التحليل الكيميائي الهيستوكيميائي المناعي للدماغ البشري إلى التآزر المرضي لمرض الزهايمر ومرض السكري. نيوروبيول. ديس. 37 ، 67 & # x0201376. دوى: 10.1016 / j.nbd.2009.09.008

فاسيلاكي ، إم ، كريستيانسون ، تي جيه ، ميلك ، إم إم ، جيدا ، واي إي ، كريمرز ، دبليو كيه ، ماتشولدا ، إم ، وآخرون. (2017). المؤشرات الحيوية للتصوير العصبي وضعف الشم لدى الأفراد الطبيعيين معرفياً. آن. نيورول. 81 ، 871 & # x02013882. دوى: 10.1002 / آنا 24960

Venegas ، C. ، Kumar ، S. ، Franklin ، B. S. ، Dierkes ، T. ، Brinkschulte ، R. ، Tejera ، D. ، et al. (2017). بقع الخلايا الدبقية الصغيرة المشتقة من ASC الأميلويد عبر البذور - & # x003B2 في مرض الزهايمر & # x02019s. طبيعة سجية 552 ، 355 & # x02013361. دوى: 10.1038 / nature25158

Wahlster، L.، Arimon، M.، Nasser-Ghodsi، N.، Post، K.L، Serrano-Pozo، A.، Uemura، K.، et al. (2013). يتبنى Presenilin-1 التشكل الممرض في الشيخوخة الطبيعية وفي مرض الزهايمر المتقطع & # x02019s. اكتا نيوروباتول. 125 ، 187 & # x02013199. دوى: 10.1007 / s00401-012-1065-6

Wang، C.، Klechikov، A.G، Gharibyan، A.L، W & # x000E4rml & # x000E4nder، S.K، Jarvet، J.، Zhao، L.، et al. (2014). دور S100A9 المؤيد للالتهابات في مرض الزهايمر ومرض النشواني العصبي. اكتا نيوروباتول. 127 ، 507 & # x02013522. دوى: 10.1007 / s00401-013-1208-4

Wang ، C. ، Iashchishyn ، I. A. ، Pansieri ، J. ، Nystr & # x000F6m ، S. ، Klementieva ، O. ، Kara ، J. ، et al. (2018). سلسلة S100A9 التي تحركها الأميلويد والالتهابات العصبية في إصابات الدماغ الرضحية كحالة تمهيدية لمرض الزهايمر & # x02019s. علوم. اعادة عد. 8: 12836. دوى: 10.1038 / s41598-018-31141-x

وانج وي. (2015). يحافظ استشعار الدهون TREM2 على استجابة الخلايا الدبقية الصغيرة في نموذج مرض الزهايمر. زنزانة 160 ، 1061 & # x020131071. دوى: 10.1016 / j.cell.2015.01.049

Wang ، Q. ، Jia ، J. ، Qin ، W. ، Wu ، L. ، Li ، D. ، Wang ، Q. ، et al. (2015). تؤثر طفرة A & # x003B2PP M722K الجديدة على الأميلويد - & # x003B2 إفراز وفسفرة تاو وقد تسبب مرض الزهايمر العائلي المبكر في الأفراد الصينيين. J. ألزهايمرز ديس. 47 ، 157 & # x02013165. دوى: 10.3233 / جاد 143231

وانج ، واي ، أولاند ، تي ك ، أولريش ، جي دي ، سونج ، دبليو ، تازفريس ، جي إيه ، هول ، جي تي ، وآخرون. (2016). تحد استجابة الخلايا الدبقية الصغيرة المبكرة بوساطة TREM2 من انتشار وسمية لويحات الأميلويد. ياء إكسب. ميد. 213 ، 667 & # x02013675. دوى: 10.1084 / jem.20151948

وينر ، إم دبليو ، هارفي ، دي ، هايز ، جي ، لانداو ، إس إم ، آيسن ، بي إس ، بيترسن ، آر سي ، وآخرون. (2017). آثار إصابات الدماغ الرضحية واضطراب ما بعد الصدمة على تطور مرض الزهايمر & # x02019s في قدامى المحاربين في فيتنام باستخدام مبادرة التصوير العصبي لمرض الزهايمر & # x02019: تقرير أولي. مرض الزهايمر الخرف. 3 ، 177 & # x02013188. دوى: 10.1016 / j.trci.2017.02.005

ويست ، إم جيه ، كولمان ، بي دي ، فلود ، دي جي ، وترونكوسو ، جي سي (1994). الاختلافات في نمط فقدان الخلايا العصبية في الحصين في الشيخوخة الطبيعية ومرض الزهايمر. لانسيت 344 ، 769 & # x02013772. دوى: 10.1016 / s0140-6736 (94) 92338-8

Westermark ، P. ، Li ، Z.C ، Westermark ، G. T. ، Leckstr & # x000F6m ، A. ، and Steiner ، D.F (1996). تأثيرات مكونات حبيبات الخلية & # x003B2 على تكوين ليفي بولي ببتيد أميلويد جزيرة الإنسان. FEBS ليت. 379 ، 203 & # x02013206. دوى: 10.1016 / 0014-5793 (95) 01512-4

Weyer، S.W، Klevanski، M.، Delekate، A.، Voikar، V.، Aydin، D.، Hick، M.، et al. (2011). APP و APLP2 ضروريان في نقاط الاشتباك العصبي PNS و CNS للإرسال والتعلم المكاني و LTP. EMBO J. 30 ، 2266 & # x020132280. دوى: 10.1038 / emboj.2011.119

Wisniewski ، T. ، Lalowski ، M. ، Golabek ، A. ، Vogel ، T. ، and Frangione ، B. (1995). هل مرض الزهايمر & # x02019s هو صميم البروتين الشحمي E الداء النشواني؟ لانسيت 345 ، 956 & # x02013958. دوى: 10.1016 / S0140-6736 (95) 90701-7

Wyss-Coray ، T. ، Loike ، J.D ، Brionne ، T. C. ، Lu ، E. ، Anankov ، R. ، Yan ، F. ، et al. (2003). الخلايا النجمية الفأرية البالغة تحلل الأميلويد - & # x003B2 في المختبر و فى الموقع. نات. ميد. 9 ، 453 و # x02013457. دوى: 10.1038 / نانومتر 838

Xia ، X. ، Jiang ، Q. ، McDermott ، J. ، and Han ، J. J. (2018). الشيخوخة ومرض الزهايمر & # x02019s: المقارنة والجمعيات من المستوى الجزيئي إلى مستوى النظام. شيخوخة الخلية 17: e12802. دوى: 10.1111 / acel.12802

Xing ، J. ، Titus ، A.R ، and Humphrey ، M.B (2015). مسار إشارات TREM2-DAP12 في مرض ناسو هاكولا: منظور علم الوراثة الجزيئي. الدقة. النائب. Biochem. 5 ، 89 & # x02013100. دوى: 10.2147 / rrbc.s58057

يانغ ، واي ، وو ، واي ، زانغ ، س ، وسونغ ، و. (2013). يعزز ارتفاع الجلوكوز إنتاج A & # x003B2 عن طريق تثبيط تدهور APP. بلوس واحد 8: e69824. دوى: 10.1371 / journal.pone.0069824

ييتس ، إس سي ، ظفر ، إيه ، هوبارد ، بي ، ناجي ، إس ، ديورانت ، إس ، بيكنيل ، آر ، وآخرون. (2013). يعد الخلل الوظيفي في مسار mTOR أحد عوامل الخطر لمرض الزهايمر ومرض # x02019. اكتا نيوروباتول. كومون. 1: 3. دوى: 10.1186 / 2051-5960-1-3

Yeh، F.L، Wang، Y.، Tom، I.، Gonzalez، L.C، and Sheng، M. (2016). يرتبط TREM2 بالبروتينات الدهنية ، بما في ذلك APOE و CLU / APOJ وبالتالي يسهل امتصاص الأميلويد - & # x003B2 بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة. عصبون 91 ، 328 & # x02013340. دوى: 10.1016 / j.neuron.2016.06.015

Yuan ، P. ، Condello ، C. ، Keene ، C.D ، Wang ، Y. ، Bird ، T.D ، Paul ، S.M ، et al. (2016). نقص فرداني TREM2 في الفئران والبشر يضعف وظيفة حاجز الخلايا الدبقية الصغيرة مما يؤدي إلى انخفاض ضغط الأميلويد وضمور عصبي شديد. عصبون 92 ، 252 & # x02013264. دوى: 10.1016 / j.neuron.2016.09.016

تشانغ ، واي ، وسونغ ، و. (2017). بولي ببتيد جزيرة أميلويد: جزيء رئيسي آخر في مرض الزهايمر & # x02019s؟ بروغ. نيوروبيول. 153 ، 100 & # x02013120. دوى: 10.1016 / j.pneurobio.2017.03.001

Zhao، Y.، and Lukiw، W.J. (2015). الأميلويد الناتج عن الميكروبيوم والتأثير المحتمل على تكوين الأميلويد في مرض الزهايمر ومرض # x02019 (AD). ج. نات. علوم. 5:177. دوى: 10.4172 / 2161-0460.1000177

Zhao، Y.، Wu، X.، Li، X.، Jiang، L.L، Gui، X.، Liu، Y.، et al. (2018). TREM2 هو مستقبل لـ & # x003B2-amyloid يتوسط وظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة. عصبون 97، 1023.e7 & # x020131031.e7. دوى: 10.1016 / j.neuron.2018.01.031

الكلمات الرئيسية: الزهايمر ومرض # x02019s ، & # x003B2- أميلويد ، والتجمع ، والعمر ، والسكري

الاقتباس: Zhang X و Fu Z و Meng L و He M و Zhang Z (2018) الأحداث المبكرة التي بدأت & # x003B2-Amyloid Aggregation في مرض الزهايمر & # x02019s. أمام. الشيخوخة العصبية. 10:359. دوى: 10.3389 / fnagi.2018.00359

تم الاستلام: 11 أغسطس 2018 القبول: 22 أكتوبر 2018
تاريخ النشر: ١٣ نوفمبر ٢٠١٨.

ديفيد باجليتو فارغاس ، جامعة كاليفورنيا ، ايرفين ، الولايات المتحدة

أنجيلا جوميز-أربوليداس ، جامعة M & # x000E1laga ، إسبانيا
ماريسا فيزويت ، جامعة إشبيلية ، إسبانيا

حقوق النشر & # x000A9 2018 Zhang و Fu و Meng و He و Zhang. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC BY). يُسمح بالاستخدام أو التوزيع أو النسخ في منتديات أخرى ، بشرط أن يُنسب الفضل إلى المؤلف (المؤلفين) الأصليين ومالك (مالكي) حقوق الطبع والنشر وأن يتم الاستشهاد بالمنشور الأصلي في هذه المجلة ، وفقًا للممارسات الأكاديمية المقبولة. لا يُسمح بأي استخدام أو توزيع أو إعادة إنتاج لا يتوافق مع هذه الشروط.


نماذج بذر الأميلويد في مرض الزهايمر والسكراب: الحقائق الآلية والنتائج الفسيولوجية للذوبان المعتمد على الوقت لبروتينات الأميلويد

يُعد تراكم البروتين المطلوب في الدماغ سمة مميزة لمرض الزهايمر والسكراب. تتكون ليفات الأميلويد الخاصة بالمرض بشكل أساسي من بروتين واحد ، أميلويد بيتا ، في مرض الزهايمر ، وبروتين بريون في سكرابي. يمكن تحفيز هذه البروتينات لتكوين تجمعات في المختبر لا يمكن تمييزها عن الألياف المشتقة من الدماغ. وبالتالي ، تم استثمار الكثير من الجهد في تطوير أنظمة النماذج المختبرية لدراسة تفاصيل عمليات التجميع وتأثيرات الجزيئات الذاتية التي تورطت في المرض. تتم مراجعة الدراسات المختارة من هذا النوع هنا. ظهر نموذج ميكانيكي بسيط لكلتا العمليتين اللتين تتضمن بلمرة تعتمد على التنوي. تملي هذه الآلية أن التجميع يعتمد على تركيز البروتين والوقت. علاوة على ذلك ، يمكن زرع تكوين الأميلويد بواسطة ليف مُشكل مسبقًا. تمت مناقشة العواقب الفسيولوجية لهذه الآلية.


شاهد الفيديو: What are Prions? (قد 2022).