معلومة

انخفاض تقارب الأدوية وقتا أطول للمسارات لتعود؟

انخفاض تقارب الأدوية وقتا أطول للمسارات لتعود؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

هل تستغرق الأدوية الأقل تقاربًا وقتًا أطول حتى تنتعش المسارات؟

يجب أن يكون التقارب مع قوة تنشيط مستقبل خيارات الآخرين.

هل أولئك الذين لديهم تقارب أقوى يؤدي إلى زيادة احتمالية التعافي؟


هذه المقالة هي نقطة انطلاق جيدة لهذا السؤال.

تنص على: "تقارب الربط ، الذي يُعرَّف بأنه قوة هذه التفاعلات ، يُترجم إلى مصطلحات فيزيائية - كيميائية في ثابت التفكك (Kd) ، وهذا الأخير هو مقياس تجريبي يحدد ما إذا كان التفاعل سيتشكل في محلول أم لا. "

تم شرح ثابت التفكك جيدًا بواسطة ويكيبيديا. لذلك ، كلما زاد تقارب الدواء مع هدفه ، كان ارتباطه أقوى.

أفترض أنك تعني بكلمة "ريباوند" أن المسار سيستعيد قدرته على العمل بشكل طبيعي.

عندما يأخذ شخص ما كمية من الدواء ، فإنها تنتشر في جميع أنحاء الجسم. في أي وقت من الأوقات ، في أي نقطة معينة من الجسم ، هناك بعض تركيز الدواء. إذا كان تقارب الدواء مع هدفه مرتفعًا جدًا ، فإن الكثير من الجزيئات سترتبط بالهدف ، بينما في حالة الأدوية منخفضة التقارب ، فإن عددًا أقل من الجزيئات سوف يرتبط.

مع مرور الوقت ، سيقوم الجسم بتصفية بعض الجزيئات ، وستنتشر جزيئات الدواء المتبقية لملء الفراغ الذي توجد فيه الجزيئات المصفاة. مع استمرار هذه العملية ، سينخفض ​​تركيز الدواء ، مما يقلل من ثابت التفكك لمعادلة الهدف الدوائي ، مما يعني أن عددًا أقل من الجزيئات سوف يرتبط ، وسيتم إطلاق بعض الجزيئات المرتبطة للحفاظ على التوازن. كلما استمرت هذه العملية ، كلما اقترب المسار من "الطبيعي" ، حتى يصبح تركيز الدواء ضئيلًا.

ضع في اعتبارك أن كل هذا يعتمد على المعدل الذي يتخلص به الجسم من الدواء (ومدى سرعة تحلل الدواء بمفرده). انظر هنا للمعادلات وما شابه. في حين أن تركيز الدواء هو عامل كبير في آثاره ، فإن نصف عمر الدواء قد يكون مؤشرًا أفضل على المدة التي يستغرقها المسار للارتداد من تقارب الدواء. لهذه المسألة ، ربما يكون التقارب عاملاً في طول عمر النصف للدواء.


امتصاص الدواء

يتم تحديد امتصاص الدواء من خلال الخصائص الفيزيائية والكيميائية للدواء ، وصياغته ، وطريقة إعطائه. أشكال الجرعات (على سبيل المثال ، أقراص ، كبسولات ، محاليل) ، تتكون من الدواء بالإضافة إلى مكونات أخرى ، يتم صياغتها بواسطة طرق مختلفة (على سبيل المثال ، عن طريق الفم ، والشدق ، وتحت اللسان ، والمستقيم ، والحقن ، والموضعية ، والاستنشاق). بغض النظر عن طريقة الإعطاء ، يجب أن تكون الأدوية في محلول ليتم امتصاصها. وبالتالي ، يجب أن تكون الأشكال الصلبة (على سبيل المثال ، الأقراص) قادرة على التفكك والتفكيك.

ما لم يتم إعطاء الدواء IV ، يجب أن يعبر الدواء عدة أغشية خلوية شبه قابلة للنفاذ قبل أن يصل إلى الدوران الجهازي. أغشية الخلايا عبارة عن حواجز بيولوجية تمنع بشكل انتقائي مرور جزيئات الدواء. تتكون الأغشية بشكل أساسي من مصفوفة دهنية ثنائية الجزيئية ، والتي تحدد خصائص نفاذية الغشاء. قد تعبر الأدوية أغشية الخلايا عن طريق

تسهيل الانتشار السلبي

في بعض الأحيان ، تعمل البروتينات الكروية المختلفة المدمجة في المصفوفة كمستقبلات وتساعد في نقل الجزيئات عبر الغشاء.


خلفية

عامل ربط CCCTC (CTCF) هو بروتين فوسفوري نووي محفوظ بدرجة عالية [1 ، 2] ، يتم التعبير عنه في كل مكان في الخلايا الجسدية [3] ، وهو مسؤول عن الوظائف التنظيمية المتنوعة ، بما في ذلك الضبط الدقيق للتعبير الجيني ، وتعطيل الكروموسوم X ، والطبع ، وثلاثة - تنظيم الكروماتين ثلاثي الأبعاد [4،5،6،7،8،9]. يقسم التنظيم العالمي ثلاثي الأبعاد للكروماتين جينوم الثدييات إلى مجالات هيكلية وتنظيمية منفصلة [8 ، 10]. تتميز بنية الكروموسوم بمستويات متعددة من التنظيم المكاني: تتوافق مقصورات قاعدة الميغا مع كروماتين حقيقي (أ) وكروماتين مغاير (ب) [11] ، ويمكن تعريف مناطق قاعدة ميغا الفرعية على أنها نطاقات مرتبطة طوبولوجيًا (TADs) [10] ، وفي على مستوى عشرات الكيلوبات ، توجد هياكل حلقة أصغر متصلة رابطة الدول المستقلة- العناصر التنظيمية [12 ، 13]. في جميع المقاييس ، يوجد CTCF بشكل متكرر في هذه الحدود الهيكلية [14 ، 15].

استكشفت العديد من الدراسات وظيفة التعطيل الكامل لربط CTCF ، سواء في الجسم الحي أو في المختبر. على مستوى الجنين بأكمله ، يكون الحذف متماثل اللواقح لـ Ctcf مميت جنينيًا [7] ، ومحفز وراثيًا Ctcf الضربة القاضية في أنواع معينة من الخلايا ، بما في ذلك البويضات [16] ، والخلايا الليمفاوية [17] ، والخلايا العصبية [18] ، وخلايا عضلة القلب [19] ، تؤدي إلى فشل خاص بالأعضاء ، يتميز بتفاعلات مُحسِّن شاذة وخلل في التنظيم النسخي [20]. اختبرت المقاربات البيوكيميائية التكميلية التأثير الوظيفي للنضوب الحاد لـ CTCF في المختبر بواسطة كل من RNAi [21 ، 22] والنضوب العابر بوساطة auxin [23]. يؤدي النضوب الحاد في الخلايا الجذعية الجنينية للفأر إلى الإزالة الكاملة تقريبًا لـ CTCF من النواة ، مما يتسبب في حدوث خلل على مستوى الجينوم في الحلقات و TADs بينما لا يتأثر التقسيم الجيني عالي الرتبة [23].

على الرغم من الحفظ القوي لبنية الكروماتين عالية الرتبة ، مثل TADs ، عبر الأنسجة والأفراد [14] ، هناك تباين كبير بين الأفراد وداخلهم في التعبير عن CTCF [3] ، مدفوعًا بكل من عدم التجانس الجيني وخصوصية نوع الخلية. ما يصل إلى عشرة أضعاف الاختلافات في كليهما CTCF وقد لوحظ تعبير mRNA والبروتين عبر مجموعة متنوعة من الأنسجة [24 ، 25]. نظرًا لأن هذه الاختلافات في التعبير لا يبدو أنها تؤثر على التنظيم العام للكروماتين ، فليس من الواضح ما إذا كان لها تأثير وظيفي. لمعالجة هذا الأمر ، سعينا إلى نظام شديد التحكم يمكننا من خلاله التعديل Ctcf التعبير دون اللجوء إلى الضربة القاضية متماثلة اللواقح.

على وجه التحديد ، استخدمنا الفئران مع حذف hemizygous Ctcf [26 ، 27] ، استراتيجية قوية لتشريح الأهداف التنظيمية المباشرة والآليات الوظيفية [28]. بشكل مثير للفضول ، بينما Ctcf تتطور الفئران المصابة بالدم بشكل طبيعي ، ولديها استعداد متزايد لتكوين الأورام [29] ، مما يشير إلى أنه حتى التغيرات التي يمكن تحملها من الناحية الفسيولوجية في تركيز CTCF لها تأثير ضار على لياقة الكائن الحي. CTCF يُعتبر أيضًا أحد الجينات المثبطة للورم غير الكافية في السرطانات البشرية [2 ، 29 ، 30].

على عكس متغيرات السلالة الجرثومية ، فإن الطفرات الجسدية الخاطئة والطفرات غير المنطقية CTCF شائعة في سرطانات البشر [31 ، 32]. CTCF تم التعرف على الجين الدافع المفترض في العديد من أنواع السرطان [33] وهذا فقدان الوظيفة يتماشى مع عمل الجين الكابت للورم [2 ، 30]. علاوة على ذلك ، خفض التعبير عن CTCF يرتبط mRNA في سرطان الكلى ارتباطًا وثيقًا بانخفاض معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات [34]. ومع ذلك ، فإن الدور المحدد ل CTCF في بدء أو تطور التسرطن غير مفهوم بشكل جيد.

لدراسة التأثير المباشر للتغيير Ctcf التعبير ، بغض النظر عن أي عوامل قد تربك الدراسات البشرية مثل التعرض البيئي ، اخترنا نموذجًا في المختبر واستغلنا الخلايا الليفية الجنينية للفأر (MEFs). البرية من نوع و Ctcf تم استجواب MEFs hemizygous باستخدام مجموعة متنوعة من المقايسات الوظيفية لتوصيف الاختلافات في الصور الجزيئية بين الظروف. سمح لنا نظام النموذج المحدد جيدًا هذا بحصاد حجم الخلايا اللازمة لإجراء تجارب ChIP-seq و RNA-seq والبروتينية و Hi-C من جنين واحد بعدد مرور منخفض. بياناتنا تكشف ذلك Ctcf تُظهر الخلايا الهيميزيجية (1) تغييرات متواضعة ولكنها قوية في الإشغال الجيني لـ CTCF ، (2) خلل التنظيم النسخي ، المخصب في المسارات المتعلقة بالسرطان ، و (3) تفاعلات حلقات الكروماتين المضطربة ببراعة ، المخصب للجينات المعبر عنها تفاضليًا.


شبكات الإشارات: العجلات العازلة الخلوية الكامنة وراء المرونة العصبية طويلة الأمد

في الآونة الأخيرة ، انتقل البحث في الفيزيولوجيا المرضية وعلاج اضطرابات المزاج من التركيز على الناقلات العصبية ومستقبلات سطح الخلية إلى شلالات الإشارات داخل الخلايا.

تتفاعل مسارات الإشارات الخلوية متعددة المكونات على مستويات مختلفة ، وبالتالي تشكل شبكات إشارات معقدة تسمح للخلية باستقبال المعلومات ومعالجتها والاستجابة لها (49-51). تسهل هذه الشبكات تكامل الإشارات عبر نطاقات زمنية متعددة ، وتوليد مخرجات متميزة اعتمادًا على قوة الإدخال ومدته ، وتنظم حلقات التغذية إلى الأمام وردود الفعل المعقدة (49- 51). نظرًا لدورها الواسع النطاق والحاسم في تكامل العمليات الفسيولوجية وضبطها ، فليس من المستغرب أن يتم الآن تحديد التشوهات في مسارات الإشارات في مجموعة متنوعة من الأمراض البشرية (2،52،53). علاوة على ذلك ، تمثل مسارات الإشارات أهدافًا رئيسية لعدد من الهرمونات ، بما في ذلك الجلوكوكورتيكويد وهرمونات الغدة الدرقية والمنشطات التناسلية (2،52). قد تلعب هذه التأثيرات الكيميائية الحيوية دورًا في التوسط في بعض المظاهر السريرية لتغير المستويات الهرمونية في موضوعات اضطراب المزاج (على سبيل المثال ، الظهور المتكرر للاضطراب ثنائي القطب في سن البلوغ ، وإثارة نوبات في فترة ما بعد الولادة ، والارتباط بالاكتئاب والدورة السريعة المحتملة مع قصور الغدة الدرقية ، و إثارة نوبات عاطفية استجابة للجلوكوكورتيكويدات الخارجية).

قد تكون شبكات الإشارات المعقدة ذات أهمية خاصة في الجهاز العصبي المركزي ، حيث "تزن" وتدمج إشارات عصبية متنوعة ثم تنقل هذه الإشارات المتكاملة إلى المؤثرات ، وبالتالي تشكل الأساس لشبكة معالجة المعلومات المعقدة (49-51). قد تكون الدرجة العالية من التعقيد التي تولدها شبكات الإشارات هذه إحدى الآليات التي تكتسب بها الخلايا العصبية المرونة لتوليد مجموعة واسعة من الاستجابات التي لوحظت في الجهاز العصبي. وبالتالي ، فإن هذه المسارات تشارك بلا شك في تنظيم الوظائف النباتية المتنوعة مثل الحالة المزاجية والشهية واليقظة ، وبالتالي من المحتمل أن تشارك في الفيزيولوجيا المرضية لمرض بهجت. ننتقل الآن إلى مناقشة الدليل المباشر وغير المباشر الذي يدعم دور التشوهات في مسارات الإشارات في الفيزيولوجيا المرضية وعلاج مرض بهجت.

مسار توليد إشارات Gs / cAMP

أبلغت العديد من المختبرات المستقلة الآن عن حدوث خلل في الوحدات الفرعية للبروتين G في BD (54،55). أفادت دراسات الدماغ بعد الوفاة عن زيادة مستويات البروتين G التحفيزي (G & # x003b1س) مصحوبًا بزيادات في نشاط إنزيم adenylyl cyclase (AC) المحفز بعد المستقبلات في BD (55،56). وجدت العديد من الدراسات أيضًا ارتفاع G & # x003b1س مستويات البروتين ومستويات الرنا المرسال في الخلايا الدورانية المحيطية في BD ، على الرغم من أن الاعتماد على الحالة السريرية لا يزال غير واضح (45،55،57-60). ومع ذلك ، يجب التأكيد على أنه لا يوجد في الوقت الحالي أي دليل يشير إلى أن التعديلات في مستويات G & # x003b1س بسبب طفرة في G & # x003b1س الجين نفسه (61). هناك العديد من آليات النسخ وما بعد النسخ التي تنظم مستويات الوحدات الفرعية للبروتين G والمستويات المرتفعة من G & # x003b1س يمكن أن تمثل العواقب غير المباشرة للتغييرات في أي من هذه المسارات البيوكيميائية الأخرى (54،55،57،62).

هناك إجماع متزايد على أن قدرة الكاتيون أحادي التكافؤ `` البسيط '' مثل الليثيوم على علاج جوانب متعددة من مرض معقد مثل BD تنشأ من آثاره الرئيسية على مسارات الإشارات داخل الخلايا ، وليس على أي نظام ناقل عصبي واحد في حد ذاته (9،44) ، 60). على الرغم من أنه يبدو أن أيون الليثيوم (بتركيزات علاجية) لا يؤثر بشكل مباشر على وظيفة البروتين G ، إلا أن هناك أدلة كبيرة على أن إعطاء الليثيوم المزمن يؤثر على هذه الوظيفة (9،44). على الرغم من أن بعض الدراسات قد أبلغت عن تغييرات متواضعة في مستويات الوحدات الفرعية للبروتين G ، فإن غلبة البيانات تشير إلى أن الليثيوم المزمن لا يعدل مستويات البروتين G في حد ذاته ، ولكنه يعدل وظيفة البروتين G (62،63). على الرغم من التكهنات ، فقد يُفترض أن تأثيرات بروتين G هذه - والتي من شأنها أن تخفف نظريًا الإشارة المفرطة من خلال مسارات متعددة - من المحتمل أن تسهم في فعالية وقائية طويلة الأمد لليثيوم في حماية الأفراد المعرضين للإصابة من العفوية والإجهاد والعقاقير (مثل مضادات الاكتئاب والمنبهات). ) - النوبات الوجدانية الدورية المستحثة.

مسار إشارات بروتين كيناز سي

يوجد بروتين كيناز سي (PKC) كعائلة من الأنواع الفرعية وثيقة الصلة ، وله توزيع غير متجانس في الدماغ (مع مستويات عالية بشكل خاص في النهايات العصبية قبل المشبكي) ، ويبدو ، جنبًا إلى جنب مع كينازات أخرى ، أنه يلعب دورًا مهمًا في تنظيم التشابك العصبي. اللدونة ومختلف أشكال التعلم والذاكرة (64-67). يعد PKC أحد الوسطاء الرئيسيين داخل الخلايا للإشارات المتولدة عند التحفيز الخارجي للخلايا عبر مجموعة متنوعة من مستقبلات الناقل العصبي (بما في ذلك مستقبلات المسكارين M1 و M3 و M5 ومستقبلات النورادرينرجيك و # x003b11 ومستقبلات الجلوتامات الأيضية ومستقبلات هرمون السيروتونين 5-HT.2 أ مستقبلات) ، والتي تحفز التحلل المائي من الفسفوليبيدات الغشائية المختلفة.

حتى الآن ، لم يكن هناك سوى عدد محدود من الدراسات التي تفحص بشكل مباشر PKC في BD (68). على الرغم من التبسيط المفرط بلا شك ، يُنظر أحيانًا إلى PKC الجسيمي (الغشائي) على أنه الشكل الأكثر نشاطًا لـ PKC ، وبالتالي يمكن استخدام فحص التقسيم الخلوي لهذا الإنزيم كمؤشر لدرجة التنشيط. قام فريدمان وآخرون (69) بالتحقيق في نشاط PKC وإزاحة PKC استجابةً للسيروتونين في الصفائح الدموية التي تم الحصول عليها من مرضى BD قبل وأثناء علاج الليثيوم. أفادوا أن نسب غشاء الصفائح الدموية المرتبطة بأنشطة PKC الخلوية كانت مرتفعة في موضوعات الهوس. بالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على إزفاء PKC للصفائح الدموية المستخرج من السيروتونين في هذه الموضوعات. فيما يتعلق بأنسجة المخ ، قام وانج وفريدمان (70) بقياس مستويات إنزيم PKC والنشاط والانتقال في أنسجة المخ بعد الوفاة من مرضى BD ، أبلغوا عن زيادة نشاط PKC والانتقال في أدمغة BD مقارنةً بالضوابط ، وهي تأثيرات مصحوبة بمستويات مرتفعة من إنزيمات PKC المختارة في قشور من مرضى BD.

أظهرت الأدلة المتراكمة من مختبرات مختلفة بوضوح أن الليثيوم ، بتركيزات ذات صلة علاجياً ، يمارس تأثيرات كبيرة على سلسلة إشارات PKC. تشير البيانات المتاحة حاليًا إلى أن الليثيوم المزمن يضعف نشاط PKC ، ويقلل من التعبير عن إنزيمات PKC & # x003b1 و & # x003b5 في القشرة الأمامية والحصين (62،71). وقد ثبت أيضًا أن الليثيوم المزمن يقلل بشكل كبير من مستويات الحصين لركيزة PKC الرئيسية ، MARCKS (ركيزة C كيناز الغنية بالألانين الميرستويلات) ، والتي تورطت في تنظيم أحداث البلاستيك العصبي على المدى الطويل (62،71). على الرغم من أن تأثيرات الليثيوم على إنزيمات PKC و MARCKS مدهشة ، إلا أن المشكلة الرئيسية المتأصلة في أبحاث علم الأدوية العصبية هي صعوبة إسناد الصلة العلاجية إلى أي اكتشاف كيميائي حيوي مرصود. ومن الجدير بالذكر أن العامل المضاد للهيكل المتباين VPA ينتج تأثيرات مشابهة جدًا لليثيوم على إنزيمات PKC & # x003b1 و & # x003b5 وبروتين MARCKS (63،71). ومن المثير للاهتمام ، يبدو أن الليثيوم و VPA يحدثان تأثيرهما على مسار إشارات PKC من خلال آليات متميزة. تتوافق هذه الملاحظات البيوكيميائية مع الملاحظات السريرية التي تظهر أن بعض المرضى يظهرون استجابة تفضيلية لواحد أو آخر من العوامل ، وأن المرء غالبًا ما يلاحظ التأثيرات العلاجية المضافة عند المرضى عند تعاطي المادتين.

نظرًا للدور المحوري لمسار إشارات PKC في تنظيم استثارة الخلايا العصبية ، وإطلاق الناقل العصبي ، والأحداث المشبكية طويلة المدى (68،72) ، تم افتراض أن توهين نشاط PKC قد يلعب دورًا في التأثيرات المضادة للعدوى. من الليثيوم و VPA. في دراسة تجريبية ، وجد أن عقار تاموكسيفين (مضاد استروجين غير ستيرويدي معروف بأنه مثبط PKC بتركيزات أعلى (73)) قد يمتلك بالفعل فعالية مضادة للشيخوخة (74). من الواضح أن هذه النتائج يجب اعتبارها أولية ، نظرًا لصغر حجم العينة حتى الآن. في ضوء البيانات الأولية التي تشير إلى تورط نظام إشارات PKC في الفيزيولوجيا المرضية لـ BD ، تشير هذه النتائج إلى أن مثبطات PKC قد تكون عوامل مفيدة جدًا في علاج الهوس. هناك ما يبرر إجراء دراسات أكبر مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل عن عقار تاموكسيفين ومثبطات PKC الانتقائية الجديدة في علاج الهوس.

تشوهات إشارات الكالسيوم

تلعب أيونات الكالسيوم دورًا مهمًا في تنظيم تخليق وإطلاق النواقل العصبية ، والاستثارة العصبية ، وأحداث البلاستيك العصبي على المدى الطويل ، وبالتالي ليس من المستغرب أن عددًا من الدراسات قد حققت داخل الخلايا Ca 2+ في الخلايا المحيطية في BD (54 ، 75). كشفت هذه الدراسات باستمرار عن ارتفاعات في مستويات الكالسيوم 2+ التي تستريح وتحفز داخل الخلايا في الصفائح الدموية والخلايا الليمفاوية والعدلات لدى مرضى بهجت. يعد تنظيم Ca 2+ داخل الخلايا عملية معقدة ومتعددة الأوجه ، ويمكن أن تنشأ التشوهات التي لوحظت في BD من تشوهات في مجموعة متنوعة من المستويات (54). يجب أن تعمل الدراسات الجارية على تحديد المواقع التنظيمية المحددة التي يحدث فيها الانحطاط في BD.


الملخص

في ما يزيد قليلاً عن عقدين من الزمن منذ اكتشاف أول ميكرو آر إن إيه (ميرنا) ، توسع مجال بيولوجيا ميرنا بشكل كبير. لقد جعلت النظرة الثاقبة على أدوار الجزيئات الجزيئية في التطور والمرض ، خاصة في السرطان ، أدوات جذابة وأهدافًا لنهج علاجية جديدة. أكدت الدراسات الوظيفية أن خلل تنظيم ميرنا سببي في العديد من حالات السرطان ، حيث تعمل جزيئات الحمض النووي الريبوزي كمثبطات للأورام أو الجينات الورمية (oncomiRs) ، وقد أظهرت محاكيات miRNA والجزيئات المستهدفة في miRNAs (antimiRs) نتائج واعدة في التطور قبل السريري. لقد وصلت العديد من العلاجات المستهدفة للـ miRNA إلى التطور السريري ، بما في ذلك محاكاة لقمع الورم miRNA miR-34 ، والذي وصل إلى المرحلة الأولى من التجارب السريرية لعلاج السرطان ، ومضادات الأكسدة التي تستهدف miR-122 ، والتي وصلت إلى المرحلة الثانية من تجارب علاج التهاب الكبد. في هذه المقالة ، نصف التطورات الحديثة في فهمنا للـ miRNAs في السرطان والأمراض الأخرى ونقدم لمحة عامة عن علاجات miRNA الحالية في العيادة. نناقش أيضًا التحدي المتمثل في تحديد المرشحين العلاجيين الأكثر فاعلية وتقديم منظور حول تحقيق التسليم الآمن والمستهدف للعلاجات ميرنا.


العوامل المعدلة لتأثير المجمعات المناعية

تعتبر المركبات المناعية نفسها غير متجانسة وتتنوع مع عيار ADA ، وتوزيع النظائر ، والنوعية ، والألفة مع الدواء ، وحجم المجمعات المتداولة ، والمستضد. تؤثر هذه السمات على كيفية ترجمة تكوينها إلى عواقب إكلينيكية.

النوعية

من حيث الخصوصية ، قد يتعرف ADA إما على الجزء الوظيفي من الدواء الذي يؤدي إلى إلغاء نشاطه الدوائي وبالتالي يصبح جسمًا مضادًا معادلًا (NAb) أو يرتبط بأجزاء غير ذات صلة دوائيًا من الدواء. في حين أن NAbs بحكم خصوصيتها تمنع التعرف على الهدف العلاجي ، يمكن لكل من NAbs والأجسام المضادة الملزمة الأخرى أن تؤثر على التعرض العلاجي إما عن طريق تسريع تخليص الدواء (إزالة الأجسام المضادة) أو تعزيز نصف عمر تداوله (تحافظ الأجسام المضادة) (39). قد تختلف هاتان الفئتان من ADA في العيار والمدة وبالتالي تؤثران على النتائج. المرضى الذين عولجوا بـ IFN - & # x003b2 كان لديهم ظهور مبكر ، عيار أعلى ، واستمرار أطول من ADA غير المعادل من تحييد ADA (35 ، 40). تباينت استجابات ADA لمضادات TNF - & # x003b1 مع العامل المحدد ADAs الذي تم استنباطه في المرضى الذين عولجوا من adalimumab و infliximab كانوا في الغالب NAbs (41) ، في حين أن أولئك الذين يتلقون etanercept كانوا في الغالب غير معادل لـ ADAs (1). أدت علاجات الإريثروبويتين المؤتلف وثرومبوبويتين إلى ظهور مضادات الفيروسات القهقرية التي تتفاعل وتحييد وظيفيًا الإصدارات الذاتية التي غالبًا ما تؤدي إلى آثار ضائرة سريرية خطيرة (36 ، 37). يمكن للتغييرات في الخصائص الفيزيائية الحيوية للبروتين العلاجي التي تؤدي غالبًا إلى التجميع أن تكسر التسامح وتؤدي إلى تكوين ADA الذي يتفاعل مع البروتينات الداخلية. وبالمثل IFN المؤتلف - & # x003b21a و IFN - & # x003b21b الناجم عن العلاج الذي كان متفاعلًا مع IFN الداخلي - & # x003b2 (42). كشف التوصيف الوظيفي لـ NAbs المشتق من المريض إلى adalimumab (30 ، 41) عن طريق استنساخ خلية B واحدة بعض الملاحظات المثيرة للاهتمام ، حيث كان هناك تنوع نسيلي داخل مجموعة NAbs المضادة للنمطية والأكثر ارتباطًا بالعقار ذي التقارب العالي. قد يكون الميل إلى تكوين NAbs مرتبطًا بعاملين: (أ) درجة الاختلاف عن تسلسل CDR للخط الجرثومي الناجم عن فرط الحركة الجسدي الشامل أثناء هندسة الأجسام المضادة العلاجية و (ب) عدد العناصر الذاتية الموجودة داخل العقار & # x02019s مجال التعرف على الهدف . على الرغم من الحد الأدنى من الاختلاف عن تسلسل الخط الجرثومي ، إلا أن adalimumab أثار عيارًا أعلى من المتوقع من NAbs ، وقد تم افتراض ذلك بسبب المناطق الواسعة في CDRs التي منحت TNF - & # x003b1 التعرف ، وبالتالي ، مما يجعل من المرجح أن تتداخل ADAs بمثل هذه الخصوصية مع الهدف التعرف على.

تطرح العلاجات متعددة المجالات تحديات جديدة في تشريح خصوصية استجابة ADA متعددة النسيلة. يتم تطوير السيتوكينات المستهدفة المكونة من السيتوكين النشط المرتبط تساهميًا بـ Fab و Fc وتقارنات أدوية الأجسام المضادة المصنوعة من حمولات نشطة مرتبطة بـ IgG من خلال الروابط كطرق علاج للسرطان. يمكن أن تثير هذه الجزيئات المعقدة تفاعل ADA مع مجموعة متنوعة من الحلقات على التوصيف العلاجي والحلقة لـ ADA يتطلب تطوير كاشف دقيق (43).

إن تقييد خصوصية المناعة على منطقة صغيرة له تأثير مهم على سلوك التهاب المثانة الخلالي. كلما كان التقييد أكثر صرامة ، زادت احتمالية تكوين مجمعات قاتمة من الدواء و ADA أو تكوين دوائر صغيرة لأن العائق الصارم لواحد من ADA المرتبط بالدواء سيقيد المزيد من ADA من الارتباط. كان هذا هو الحال بالفعل مع IC الخاص بـ adalimumab الذي تم تشكيله في ثلاثة مرضى تمثيلين & # x02019 عينات تمت دراستها بواسطة تجزئة التدرج السكروز وتبين أنها صغيرة وذات طبيعة قاتمة في الغالب (41). ومع ذلك ، أظهرت دراسة حديثة أجرتها نفس المجموعة أيضًا وجود دوائر مرحلية أكبر متعددة الأشكال مكونة من ADAs مشتقة من الخلايا البائية المعزولة من المرضى الذين كانت ADA إيجابية تجاه adalimumab (30). قد يكون لتأثيرات حجم IC تأثير تجاه الحرائك الدوائية المتغيرة يمكن للمجمعات الأصغر أن تستمر لفترات أطول لأنها لا تلبي الحد الأدنى لإشراك FcR منخفض التقارب وربما تعيد تدوير الدواء مرة أخرى إلى الدورة الدموية من خلال مسار FcRn والمجمعات الأكبر يمكن يتم مسحها بشكل أسرع وكفاءة من خلال التعرف على FcR منخفض التقارب الذي يتوسط في امتصاص المجمعات وانهيارها. تمت دراسة ICs ADA المرتبطة بـ Infliximab في قرود cynomolgus (44) والموضوعات البشرية (45) ، وأظهرت تكوين مجمعات صغيرة ربما ذات طبيعة قاتمة ومجمعات أكبر كانت رباعي الأبعاد وأعلى. تتخلص المجمعات الأكبر من الدورة الدموية بشكل أسرع من المجمعات الأصغر (44) ، بينما يمكن أن تستمر المجمعات الأصغر في التداول لمدة تصل إلى 2 & # x02009 أسبوعًا (41). أظهرت التحليلات المقارنة للدوائر المتكاملة الناتجة عن العلاجات المختلفة المضادة لـ TNF - & # x003b1 تكوين مجمعات أصغر مع مجمعات etanercept ومجمعات أكبر مع adalimumab و infliximab (46). في حين يتم التقاط المجمعات الأكبر في وقت مبكر بواسطة الضامة وإزالتها بشكل أسرع ، فمن غير المرجح أن تكون متاحة لتحريك مسارات الالتهاب. بدلاً من ذلك ، من المرجح أن تكون المجمعات التي يتم طمسها بواسطة المكمل مرضية لأنها تميل إلى أن تكون قابلة للذوبان ، وتبقى لفترة أطول في الدوران الجهازي ، كما أنها قد تشرك الخلايا البائية من خلال كل من CR-2 و BCR. يمكن لمثل هذه الدوائر المتكاملة إشراك الخلايا البائية من خلال مستقبلات FcR و BCR و CR-2 ، وتقديم إشارة قوية.

بدء وتقوية الاستجابة المناعية

يعتبر التعرف المحدد على عقار من قبل الخلية B حدثًا مبكرًا وضروريًا في الاستمناع والتعرف على الخلايا التائية للببتيدات المشتقة من العلاج ضروري لتنشيط الخلايا البائية ونضجها إلى خلايا البلازما القادرة على إنتاج أجسام مضادة عيار عالية. يتم تصنيع ADA بواسطة الخلايا البائية باستخدام مسارات مستقلة عن الخلايا التائية ومعتمدة على الخلايا التائية. بشكل عام ، يمكن أن تتسبب الأدوية التي تميل إلى التجميع أو التعدد في عرض حلقات متكررة يمكن أن تربط بين BCR والتكتل المؤدي إلى تنشيطها دون مساعدة الخلايا التائية (47 & # x0201349) قد يؤدي أيضًا إلى تشويه التشكل مما يؤدي إلى حواتم الخلية B الجديدة (50 ). قد يؤدي تكوين التركيبة أو تلوثها بالمواد المرتشحة والمستخلصات إلى التراكم وتكون عامل خطر على الاستمناع (51 ، 52). يمكن أيضًا أن تبتلع الخلايا المتغصنة الدوائر المرحلية التي تحتوي على جزيئات الدواء المحبوسة داخلها ويتم تقديمها إلى خلايا المنطقة الحدية الطحالية B مما يؤدي إلى مسار آخر للمسار المستقل عن T لـ ADA (53). عادةً ما تكون ADA التي تم إنشاؤها بواسطة هذا المسار منخفضة التقارب و IgM. ومع ذلك ، فإن الآليات التي تسمح للدواء بالتوطين والمعالجة وتقديمها بواسطة Class II MHC على APCs ووجود حواتم الخلايا التائية في التسلسل الأولي للدواء ستعزز التنشيط المعتمد على T للخلايا البائية (54 & # x0201356). يمكن للخلايا B الطحالية في المنطقة الهامشية أو الخلايا المتغصنة المترجمة داخل مقصورات خاصة بالأنسجة والمهمة للمراقبة أن تلتقط وتعالج المجمعات العلاجية أو المجمعة المرتبطة بـ ADA مما يؤدي إلى تقديم المستضد إلى الخلايا التائية. توضح هذه المسارات كيف أن تقاربًا منخفضًا على ما يبدو ينتج ADA من استجابة مناعية أولية يمكن أن يؤدي إلى تكوين عقار & # x02013ADA IC والذي بدوره من خلال امتصاص الخلايا الحاملة من الفئة الثانية B أو الخلايا APCs يمكن أن ينشط الخلايا التائية وبالتالي يؤدي إلى مزيد من تنشيط الخلية B ، وانتشار حاتمة ، والتوسع النسيلي ، ونضج التقارب ، وتوليد تقارب أعلى ADA (الشكل & # x200B (الشكل 1) 1) (10 ، 16). قد تتضمن الدوائر المتكاملة المتكونة مبكرًا أيضًا الأجسام المضادة IgM أو IgG المنتشرة مسبقًا والتي تتعرف على العلاج الحيوي. تتضمن الأمثلة على ذلك الأجسام المضادة التي تتعرف على البولي إيثيلين جلايكول (PEG) وهو مقرب تساهمية يستخدم كثيرًا لبعض المستحضرات الحيوية (57 ، 58) وأيضًا حمض N-glycolylneuraminic وهو حمض سياليك غير بشري يتم دمجه في البروتينات العلاجية المصنوعة من خلايا الثدييات غير البشرية ( 59). في حين يمكن استيعاب العلاجات المجمعة من خلال كثرة الكريات الحبيبية أو البلعمة أو الالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات في الخلايا APCs غير الناضجة الموجودة محليًا في موقع الإعطاء ، يمكن أيضًا تناول جزيئات الدواء الحاملة لـ IC من خلال مستقبلات Fc gamma التي تزيد من تعزيز معالجة الأدوية وعرضها بواسطة الفئة الثانية MHC على تلك ناقلات الجنود المدرعة (60). قد يفسر هذا أيضًا الملاحظة التي مفادها أن مسار الإعطاء تحت الجلد يسبب مناعة أكثر من الطرق الأخرى على الأرجح بسبب توطين وقرب العلاج من APCs مثل خلايا Langerhans الموجودة محليًا. يتم التأكيد بشكل أكبر على أهمية التهاب المثانة الخلالي في المبالغة في الاستجابة المناعية إذا تم طمس المجمعات بالمكملات. يمكن للمكملات أن تحفز امتصاص الدوائر المتكاملة من خلال مستقبلات CR-1 و CR-2 (61) وتلعب أيضًا دورًا في نضوج الخلايا المتغصنة غير الناضجة والتعبير عن جزيئات التكلفة المطلوبة في النهاية لتنشيط الخلايا التائية (42 ، 62 ، 63) ).

في بعض الحالات ، يكون الدافع وراء الاستمناع هو انهيار التسامح الذاتي أكثر من الاستجابة للحلمات الأجنبية. هناك عدة عوامل تؤدي إلى هذا الانهيار ، بما في ذلك التعرض المتكرر للعلاج الحيوي الذي استلزمه المرض المزمن. على المستوى الجزيئي ، يتحد اقتران حاتمات الخلايا التائية بالمستضدات الذاتية وآلية قوية لنقل هذا العلاج إلى الخلايا المتغصنة ذات النمط الظاهري الناضج معًا لكسر التحمل (49 ، 52).

Isotype و Subclass

ينتج عن مساعدة الخلايا التائية تبديل الفئة وزيادة تقارب ADAs عادةً من النمط النظري IgG (64). تميل عوامل مكافحة TNF - & # x003b1 مثل infliximab و adalimumab المعروف عنها أنها تؤدي إلى زيادة التتر من NAbs إلى أن تكون أكثر من IgG1 و مفتش4. انحراف استجابة ADA لتشمل المزيد من IgG4 يمكن رؤية إنتاج الفئة الفرعية على مدار فترة زمنية تغطي عيار ADA المستمر وقد يكون ناتجًا عن التعرض المتكرر للعلاجات المناعية (65 & # x0201367). مفتش4 أظهرت ADAs أيضًا أن لديها قدرة تحييد أعلى من IgG1 من المحتمل أن يكون ADA بسبب الطبيعة المطولة لتحفيز المستضد والجولات المتكررة المطلوبة لنضج الألفة (64 ، 68). ومع ذلك ، قد يعتمد هذا على طبيعة العامل العلاجي ، وهناك حالات مع علاج الإنترفيرون المؤتلف حيث كانت معظم مضادات ADA المعادلة عبارة عن IgG1 وليس IgG4 (42). على النقيض من ذلك ، تعتبر IgM ADAs ذات تقارب أقل ويمكن أن يكون لأي دوائر متكاملة علاجية مرتبطة بـ IgM عواقب أكثر فاعلية من مجمعات IgG نظرًا لتعدد تكافؤها وميلها إلى FcRs المتصالبة وتكملة الإصلاح. تم إثبات ADAs من نوع IgM مع علاج الإنترفيرون - & # x003b1 2b (69) و TNF - & # x003b1 تفاعلات ضخ العلاج في بعض المرضى الذين يتلقون إنفليكسيماب ارتبطت بوجود كل من IgE و IgM ADA في المصل (70). مفتش1 و مفتش4 عادة ما يُنظر إلى الأجسام المضادة على مستضدات البروتين ، IgG2 يتم تحفيز الأنواع الفرعية بواسطة حواتم غليكوزيلاتي (65).

تفعيل التكملة

تنشيط IC علاجي ADA. من المعروف أن الأنماط المتماثلة IgG و IgM فقط هي التي تنشط تكملة البنية الخماسية التي تسمح للمستويات المنخفضة من مجمعات محمل IgM لتنشيط المكمل بكفاءة وسهولة. مفتش1 و مفتش3 الفئات الفرعية هي منشطات تكميلية أقوى من IgG2 و مفتش4 (71). يمكن أن يؤدي التكميل التكميلي بواسطة المرحلية إلى زيادة تقوية ADA الضعيف إلى استجابة عيار أعلى لـ ADA. منتجات التنشيط التكميلي تعدل بشكل مباشر أو غير مباشر الخلايا المتغصنة والأذرع الخلطية والخلوية للاستجابة المناعية التكيفية. يمكن لـ APCs التي تحمل CR-1 و CR-2 استيعاب المرحلية المكتملة التكميلية مما يؤدي إلى معالجة وعرض الببتيدات المشتقة من البروتين العلاجي إلى الخلايا التائية (14 ، 63). بالإضافة إلى ذلك ، تعدل البروتينات المكملة الخلايا التائية مما يؤدي إلى تنشيطها وتمايزها ، مما يؤثر على إنتاج الأجسام المضادة للخلايا البائية وتكوين خلايا الذاكرة (14). أظهرت دراسة عن علاج 19 مريضًا يعانون من التصلب المتعدد الانتكاسي والراود مع الإنترفيرون المؤتلف - & # x003b2 تفاعل ADA مع الإنترفيرون العلاجي - & # x003b2 المكونة للدوائر المتكاملة والتفعيل التكميلي اللاحق (42). يتم التوسط في تفاعلات فرط الحساسية المستقلة IgE عن طريق تنشيط مكمل بوساطة IC ويتم إطلاق متفاعلات المرحلة الحادة في اتجاه مجرى النهر لتكملة التنشيط (72).

تفاعلات فرط الحساسية

من الضروري لأي نوع من تفاعلات فرط الحساسية تكوين IC لـ ADA مع شريكه المشابه. تمت دراسة هذه الظواهر في كل من النماذج قبل السريرية والنماذج السريرية (1 ، 4 ، 5 ، 24 ، 38 ، 73). In type I hypersensitivity, IgE isotype ADAs are formed during an initial response and upon repeat exposure to the therapeutic agent IgE bound complexes bind and cross-link to Fcϵ receptors on basophils and mast cells leading to acute degranulation, release of histamine, and manifestation of anaphylactic reaction. IgE-mediated anaphylaxis was documented in some patients receiving infliximab (70). Such reactions can also be potentially fatal. Atypical anaphylaxis can also be triggered with IgG isotype ADA when such IgG bearing ICs formed after a second exposure cross-link Fcγ receptors on neutrophils leading to activation and release of platelet activating factor supposedly more potent than histamine (74, 75). Type III hypersensitivity involves formation of large ADA/therapeutic protein complexes in the correct stoichiometry that do not get cleared but instead precipitate and deposit in tissues rich in filtering membranes made of fenestrated endothelium, such as kidneys, synovial membranes, and the choroid plexus. Animal necropsy studies have shown deposits are typically formed in post capillary venules. Further downstream tissue damage is mediated by complement fixation and activation or Fc-mediated inflammatory sequelae. This type of hypersensitivity is highly dependent on the ADA/drug ratio in the complex and might explain why it is relatively rare and variably seen despite the ease of forming CICs. The pathology is multifocal and accompanied by cell death and compromised organ function. Venous and arterial thromboembolic phenomena with high titer ADA have been described in three patients receiving adalimumab treatment. The underlying pathology in these patients is related to IC formation with adalimumab ADA and its downstream effects. Presence of anti-adalimumab ADA in a cohort of patients in the same study was associated with higher risk of developing thromboembolism (76). Clinical manifestations and humoral and cellular immunity pathways associated with drug-induced hypersensitivity reactions have been well reviewed elsewhere (73).


خيارات الوصول

احصل على الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


Pathophysiology of the Blood–Spinal Cord Barrier in Traumatic Injury

D. Cross Talk between Neurotrophins and Cytokines?

Neurotrophins affect other signaling molecules, e.g., cytokines and CNTF, that belong to the subfamily of cytokine receptors IL-6 and leukemia inhibiting factor (LIF) ( Ip وآخرون., 1993 Pettersson and Nawa, 1993 Lindsay, 1994 ). NGF receptors are also present on macrophages and lymphocytes ( Pettersson and Nawa, 1993 Lindvall وآخرون.، 1994). This indicates that cross talk occurs between neurotrophins and cytokines with their receptors located on neurons, glial cells, inflammatory cells, meninges, blood vessels in scar tissue, or perifocal edematous tissue (see Table 23 Schwab and Bartholdi, 1996 ). Obviously, some signals are beneficial following an upregulation of certain kinds of neurotrophins, whereas increased expression of other types of neurotrophins may have adverse effects ( Koh وآخرون., 1995 Samdani وآخرون.، 1997). Thus, the role of neurotrophins in CNS injury is complex and requires further investigation.


Opportunities for machine learning in drug discovery

Machine learning applies algorithms to learn from data and then either characterizes or makes predictions about new data sets. Three factors influence the potential of machine learning to make useful prediction in drug discovery: 1) the specific features of a molecule, target, or biological system available as input data, 2) the quality and quantity of data available, and 3) selection of the right model architecture for the task at hand.

Machine learning algorithms can take a variety of biological features as inputs, including genetic sequencing data, small molecule structure libraries, biochemical assay data, microscopy images, or text from academic literature. These models can largely be broken up into either supervised or unsupervised learning. Supervised learning aims to predict future outputs of data, such as regression and classification, whereas unsupervised learning aims to identify novel hidden patterns or relationships within high-dimensional datasets and cluster similar data together. There are opportunities for both in the drug discovery value chain.


Effect of Statins on Platelet Activation and Function: From Molecular Pathways to Clinical Effects

غرض. Statins are a class of drugs widely used in clinical practice for their lipid-lowering and pleiotropic effects. In recent years, a correlation between statins and platelet function has been unveiled in the literature that might introduce new therapeutic indications for this class of drugs. This review is aimed at summarizing the mechanisms underlying statin-platelet interaction in the cardiologic scenario and building the basis for future in-depth studies. أساليب. We conducted a literature search through PubMed, Embase, EBSCO, Cochrane Database of Systematic Reviews, and Web of Science from their inception to June 2020. نتائج. Many pathways could explain the interaction between statins and platelets, but the specific effect depends on the specific compound. Some could be mediated by enzymes that allow the entry of drugs into the cell (OATP2B1) and others by enzymes that mediate their activation (PLA2, MAPK, TAX2, PPARs, AKT, and COX-1), recruitment and adhesion (LOX-1, CD36, and CD40L), or apoptosis (BCL2). Statins also appear to have a synergistic effect with aspirin and low molecular weight heparins. Surprisingly, they seem to have an antagonistic effect with clopidogrel. استنتاج. There are many pathways potentially responsible for the interactions between statins and platelets. Their effect appears to be closely related, and each single effect can be barely measured. Also, the same compound might have complex downstream signaling with potentially opposite effects, i.e., beneficial or deleterious. The multiple clinical implications that can be derived as a result of this interaction, however, represent an excellent reason to develop future in-depth studies.

1 المقدمة

Platelet activation, oxidative stress, and endothelial integrity play a fundamental role in chronic inflammatory diseases such as atherosclerosis, and antiplatelet drugs are currently recommended in the treatment of coronary artery disease (CAD) [1–4]. In this scenario, statins have been demonstrated to reduce the incidence of cardiovascular events, such as myocardial infarction, stroke, and cardiovascular death [2]. Via the inhibition of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase in the synthesis of endogen cholesterol, in addition to their lipid-lowering effect, statins reduce the progression of atherosclerosis and cardiovascular risk via inhibitory effects on inflammation and platelet aggregation. These effects, known to be pleiotropic, include changes in platelet function and half-life, reduction of oxidative stress, and protection of endothelial integrity [5]. Various molecular mechanisms underlie their clinical benefits, such as the variation of the platelet response to adenosine diphosphate (ADP), collagen, and arachidonic acid (AA) and the interaction with pro- and anti-inflammatory and atherogenic mediators (IL-1β, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, and IL-13 IFN-γ, IP-10, eotaxin, and sRAGE and HO-1), endothelial markers (s-selectin, VEGF. and MCP-1), and platelet (P-selectin, sCD-40L[6, 7], RANTES, and PDGF-bb) and oxidative stress (8-OH-2

- deoxyguanosine) activators. Furthermore, the interruption of statin therapy is associated with a marked increase in platelet activity [8]. Increase in platelet activity after statin withdrawal and the parallel loss of endothelial protection are two crucial and independent mechanisms that might contribute to a hypercoagulable state and thrombus formation, according to Virchow’s triad.

The widespread use of statins and the multiple clinical implications that can be hypothesized starting from basic science studies should be carefully investigated in the cardiologic scenario. It appears crucial to summarize all the recent evidences on this topic with the aim of portraying the literary landscape and building the basis for future in-depth studies. This review is aimed at summarizing the main evidences available on the interaction between statins and platelet activity, with particular regard to the cardiovascular field.

2. Methods

For this narrative review, we evaluated all controlled randomized trials and retrospective studies investigating the effects of statin on platelet function. We conducted a literature search through PubMed, Embase, EBSCO, Cochrane Database of Systematic Reviews, and Web of Science from their inception to June 2020, using the following search keywords in various combinations: (“Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors”[Mesh] OR statin OR statins OR atorvastatin OR rosuvastatin OR lovastatin OR pravastatin OR simvastatin OR

statin) AND (“Blood Platelets”[Mesh] OR “Thrombocytopenia”[Mesh] OR “Thrombocytosis”[Mesh]). We also reviewed references of previous systematic reviews, meta-analysis, and abstracts from major congresses. Two investigators independently reviewed the studies to determine their eligibility and independently extracted all the relevant outcomes of interest.

3. النتائج

3.1. Molecular Pathways

Numerous studies have investigated the relationship between statin therapy and platelet activity and established the main mechanisms responsible for their biological effects (Table 1).

The anion-transporter polypeptide OATP2B1, expressed on the platelet membrane, could play a crucial role in this interaction. Niessen et al. and Jedlitschky et al. have shown that statin uptake into platelets may be mediated by this macromolecule, which has a high affinity for atorvastatin. The level of its expression could justify the variable effect of statins on platelet inhibition [9, 10].

Zhao et al. demonstrated that atorvastatin is able to inhibit aggregation in platelet extracts previously treated with ADP (10 mmol/L), arachidonic acid (0.5 mmol/L), collagen (2 mg/mL), and heparin (1 mg/mL) at moderate (

) concentrations [11]. These findings were also confirmed by Akyüz et al. using platelet volume (MPV) as a marker of platelet activity in patients undergoing rosuvastatin therapy [12]. However, the use of MPV as a direct marker of platelet activation is not a gold standard and is not widely accepted. Moreover, changes of MPV could derive from an alteration of platelet turnover and megakaryopoiesis: a reduced platelet production leading to a lower quote of circulant immature or reticulated platelets could explain these findings. Therefore, future tailored studies are warranted to support those findings.

These effects could be explained by the inhibition of platelet phospholipase A2 (PLA2) phosphorylation and the MAP kinase pathway with consequent reduction of intracytoplasmic calcium release and dose-dependent inhibition of collagen-induced synthesis of thromboxane A2 (TXA2) [13–17]. Moreover, recent studies suggest possible interaction between statins and nuclear transcription factors such as peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) involved in the modulation of the C-α platelet protein kinase [11]. Notably, simvastatin therapy has been reported to modulate the PPAR alpha and PPAR gamma pathway [18–20]. These macromolecules, in turn, mediate the activity of multiple other cellular mediators such as AKT, cAMP, ERK, p38, and MAPK as well as the concentration of cytoplasmic Ca, leading altogether to a significant attenuation of platelet activity [18–20].

Other studies have shown that the antiplatelet effects of statins could be related to the upregulation of nitric oxide synthetase (NOS) and the downregulation of cyclooxygenase-1 (COX-1) activation [21–23].

Another hypothesis was advanced by Lee et al. who identified as the main actors of statin-induced platelet inhibition both the upregulation of heme oxygenase-1 (HO-1, an anti-inflammatory, antioxidant, and cytoprotective enzyme [24]) and the reduction of the type 1 collagen expression. Rosuvastatin-loaded nanofibers in biodegradable stents showed a significant reduction of inflammation and an evident decrease in migration and intrastent adhesion of platelets. Importantly, the combination of the two effects (anti-inflammatory and antiplatelet) also allowed an improved reendothelialization of the stent and a decrease in neointimal formation of the injured artery [25].

On the other hand, the downregulation of specific ox-LDL receptors such as CD36 and LOX-1 has a biological role in the increase in platelet activation and adhesion [17, 26–29].

Furthermore, Pignatelli et al. reported that statins may reduce platelet recruitment by inhibiting nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase activation and in particular its subunit with NOX-2 catalytic activity. The activity of this enzyme would in fact be fundamental for the production of isoprostanes, responsible for platelet activation. Thus, its downregulation would lead to a significant attenuation in both platelet recruitment and activity but also to a decreased production of proinflammatory factors such as CD40L and reactive oxygen species (ROS). Conversely, levels of anti-inflammatory factors such as nitric oxide (NO) would increase following statin-mediated platelet NADPH oxidase inhibition [23, 30–32] [16, 20, 33]. The evidence of a possible antiplatelet effect of statins attributable to the downregulation of the platelet CD40L pathway was also confirmed by an in vitro study of Sanguigni et al. [34] using hypercholesterolemic patients (randomized to atorvastatin or diet) and healthy volunteers. These authors showed that atorvastatin can reduce the in vitro expression of CD40L and therefore downgrade platelet activation through the inhibition of clotting activation by CD40L-stimulated monocytes. This mechanism may be particularly relevant in patients with hypercholesterolemia, characterized by an overexpression of CD40L [34] [35]. However, the absence of functional and in vivo experimental models partially limits the generalization of those findings.

Statin therapy has been reported to increase NO basal levels and activity through an upregulation of endothelial NO synthase (eNOS). The consequent decrease in platelet function translates to a prolongation of patient bleeding time. The NO pathway could also modulate intraplatelet calcium levels, determining a synergistic inhibitory effect to platelet activation [36].

Another possible mediator of the decrease in platelet activity is the platelet thrombin receptor PAR-1, which is one of the strongest activation pathways in platelets [37]. Serebruany et al. observed a significant reduction in the activity and concentration of this macromolecule in patients treated with statins. This would entail not only a reduction in platelet-aggregating capacity but also a decrease in the effectiveness of the coagulation cascade [37]. In detail, Serebruany et al. included patients with metabolic syndrome without antiplatelet therapy, receiving atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, or simvastatin or no statin for 6 weeks. The PAR-1 thrombin receptor was investigated considering both intact (SPAN12) and cleaved (WEDE15) forms during and at the end of treatment. The statin-mediated inhibition was stronger after 4 weeks with a small rebound at complete treatment, with different temporal patterns of inhibition between intact and cleaved forms. This study was a milestone in providing a mechanism for the pleiotropic effect of statins that can lead to early clinical benefits.

Statins may also affect platelet energy metabolism. Vevera et al. reported a reduction of mitochondrial platelet respiration in a rat model treated with rosuvastatin and atorvastatin. However, the same effect was not found in human models by the same investigators [38].

In contrast with these observations in the study by Panes et al., atorvastatin did not result in reduced levels of tissue factor (TF) and tissue factor-dependent procoagulant activity (TF-PCA). Furthermore, atorvastatin did not decrease cholesterol levels in the platelet membrane. Rosuvastatin therapy would instead be able to achieve these effects, ultimately leading to a downregulation of platelet activity [39].

CD62 ligand (CD62L, L-selectin) is another target of statins and mediates their antiplatelet effects. Labiós et al. have shown a reduction in the expression of this ligand in patients undergoing statin therapy. In a cytofluorometry study, these authors demonstrated a decrease in platelet activity as well as an attenuation of patients’ prothrombotic profile [40, 41]. Furthermore, Pontremoli et al. have speculated that the DKK-1 pathway might be influenced by statin treatment. The concentration of these proteins, members of the Dickkopf family, would be decreased after statin administration, resulting in diminished platelet recruitment and activity [42].

Suades et al. highlighted a statin-induced reduction in circulating microparticles (cMPS), which physiologically work as mediators for the proinflammatory activity of numerous cells, including platelets. A reduction in circulating cMPS levels, in particular those related to platelets, has been shown in patients undergoing statin therapy [43]. Moreover, a reduction of inflammatory markers such as TF, P-selectin, CD14, and GPIIIa on the cMPS surface has been shown after therapy with atorvastatin [44–46].

Another molecule potentially involved in statin-related reduction of platelet activity is the protein regulated by glucose 78 (GRP78). This macromolecule can be found both in the cytoplasm and in the platelet membrane besides having a role of chaperon protein, it would increase the sensitivity of the platelets to various activating factors. Rosuvastatin therapy has been demonstrated to reduce the translocation of this protein on the platelet membrane, its activation, and subsequent platelet aggregation [47].

Statin therapy also appears to modify, through mechanisms not yet fully clarified, the expression of the miRNA networks. In their study, Li et al. have shown the possible correlation between the miRNA-33 upregulation and an increase in plaque stability in hypercholesterolemic patients. In particular, they showed a reduction in multiple inflammatory mediators, with a consequent decrease in platelet adhesion and activation [48].

Another theory hypothesizes that statin therapy may induce an increase in platelet apoptosis rather than a reduction in their functionality. In this regard, Zhao et al. described how BCL2 modulation, caspase, and TNF pathways determine an overall increase in the platelet proapoptotic profile [5].

To conclude, from a comprehensive analysis of the literature, it appears that an interaction exists between statins and platelet activity. This is partly mediated by the effect produced by these drugs on inflammatory agents such as NO, HO-1, ROS, and NOX-2 which are potent platelet activators as well. Furthermore, the effect shown by statins on enzymes such as PLA2, TXA2, or eNOS could further explain their influence on platelet activity. The variable impact that different statins may have on the pathways mentioned before could be related to their different molecular composition. In particular, the lipophilic or hydrophilic nature of the molecule appears to have a significant role. The molecular structure may justify the ability to selectively interact with some ligands, bind with specific receptors, or facilitate the entry of the drug into its target cell.

3.2 Synergistic Effects with Other Drugs

Statins may also have synergistic effects with other drugs. Luzak et al. have shown that statin therapy increased the effect of the acetylsalicylic acid (ASA) on platelets of hypercholesterolemic patients. Indeed, the acetylation of platelet proteins induced by ASA is increased in patients undergoing concomitant treatment with statins. This could be explained by a qualitative modification of the platelet cell membrane justifying the higher sensitivity to ASA treatment [49]. Furthermore, statin therapy might increase sensitivity to ASA by decreasing any effects of tolerance to this drug in patients with CAD [7, 29, 50].The underexpression of the GPIIb-IIIa protein on the platelet surface found in patients treated with simvastatin or pravastatin and ASA is another aspect of this synergistic effect [29]. Moreover, in patients treated with pravastatin and ASA, a reduction in lecithin-like oxidized LDL receptor-1 (LOX-1) expression has been observed [28].

On the other hand, statins, in particular atorvastatin, could have an antagonistic effect towards clopidogrel. Atorvastatin would be able to inhibit the isoenzyme necessary to metabolize clopidogrel in its active form, thus potentially reducing its antiaggregating effect [51].

Statins may also increase the anticoagulation activity of low molecular weight heparins (LMWHs). In patients treated with both drugs, Zimmer et al. documented an increase in clotting time. The cause could be a possible effect of statins on the coagulation cascade and/or the addition of an antiplatelet effect [52].

The interaction between statins and other drugs could have significant clinical implications. Patients taking statins regularly often receive polydrug therapies. The association with ASA is, among all, the most noticeable, and their synergistic effect warrants future studies. On the other hand, the possible antagonistic effect shown with clopidogrel suggests the possibility of investigating the potential implications of the use of the two drugs in several conditions such as acute coronary syndromes.

4. مناقشة

4.1 Clinical Implications

On the basis of the experimental evidence of an interaction among statins and platelet function, several clinical studies have been conducted to evaluate potential therapeutic benefits of statins in conditions characterized by an enhanced thrombotic state, independently of their lipid-lowering activity (Table 2).

Kong et al. investigated the possible effects of using statins in corticosteroid-resistant immune thrombocytopenia (ITP). In this condition, treatment with atorvastatin was associated with a quantitative and functional improvement of endothelial progenitor cells resident in the bone marrow. A downregulation of MAPK p38 and an upregulation of the Akt pathway have been suggested among the possible mechanisms. Moreover, atorvastatin partially contributed to the repair of damaged endothelial progenitors via an increase in megakaryocytopoiesis [53].

Atherosclerosis is another disease in which the antiplatelet effects of statin therapy have been extensively investigated. In a study by Konishi et al. on patients with carotid atherosclerosis, treatment with statins resulted in reduced thrombotic complications such as plaque rupture and embolic/thrombotic events, intraplaque hemorrhage, or aneurysmal degeneration. They also performed a histological analysis of vessel samples from patients treated with statins and found a decreased activation and migration of inflammatory cells and platelets, as well as a reduction of intraplaque angiogenetic phenomena [54].

In patients with acute coronary syndromes, early therapy with high-dose statins significantly reduced the interaction between platelets and circulating leukocytes, thus reducing the proinflammatory and prothrombotic profile of patients affected by this pathology [35, 37, 55].

Although a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and cytochrome CYP3A4-metabolized statins has been described, the ACHIDO (Atorvastatin and Clopidogrel HIgh DOse in stable patients with residual high platelet activity) study [56] found that treatment with 80 mg of atorvastatin was associated with optimal pharmacodynamic response to clopidogrel (defined as

by the VerifyNow P2Y12 assay, OR 3.8 (

)) also, statin effect size was greater than genetic variants (

loss-of-function allele, odds ratio 2.9,

). Therefore, in stable CAD patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI), the addition of high-dose atorvastatin significantly improves the pharmacodynamic effects of high-dose clopidogrel and is associated with lower rates of drug resistance. The reduction of endothelial inflammatory response may partially explain this protective effect of statins, as shown in the ARMYDA study (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) [57] [58], which found that atorvastatin treatment was associated with attenuated increase in ICAM-1 and E-selectin levels after PCI.

The interaction between platelets and endothelial cells could also be affected by statin therapy. On mouse models affected by arthritic pathology, a reduction between platelet-to-endothelial cell adhesion has been shown in animals receiving simvastatin therapy. This effect might lead to a reduction in the proinflammatory and prothrombotic platelet potential [59]. Statin therapy, on the other hand, did not seem to affect the pool of immature platelet cells, keeping their regeneration unaffected [60].

Another class of pathologies in which the effect of statin has been investigated is myeloproliferative pathologies (polycythemia vera, essential thrombocythemia, and idiopathic myelofibrosis). In fact, in these patients, statin therapy could reduce the risk of thromboembolic phenomena given their anti-inflammatory, endothelial protector, and platelet inhibition effects. Additionally, statins have shown a proapoptotic effect on leukemic cells as well as an antiangiogenetic effect, allowing also the speculation of a cytoreductive action [61].

4.2 Statins and Bleeding

Statin therapy appears to be associated with reduced postoperative bleeding following major surgery, although the underlying molecular mechanisms are not fully understood. Nenna et al. showed a reduction in postoperative bleeding in patients on statins undergoing aortic valve replacement and coronary artery bypass surgery [62, 63]. Despite the fact that a potential attenuation of the inflammatory response related to cardiopulmonary bypass might play a role, the relation between bleeding and microvascular permeability requires further demonstration.

Falcone et al. showed an inverse correlation between the use of statins and intracranial cerebral hemorrhage [64]. This relationship is also confirmed by Quinn et al. that reported a reduction in risk of intracranial hemorrhage in patients with ischemic stroke treated with statins [65]. Early statin therapy following cerebral hemorrhage has also been demonstrated to be protective against the onset of new episodes [66].

Moreover, Atar et al. reported an inverse relationship between gastrointestinal bleeding and platelet therapy in patients hospitalized for acute coronary syndrome [67].

On this ground, a relation between statin and bleeding reduction is plausible [67]. Notably, statins may be useful in reducing bleeding regardless of its cause. While in the report by Nenna et al., the anti-inflammatory action of statins seems to play a decisive role in reducing hemorrhagic complications, in the study by Atar et al., statin effect seems independent of patients’ inflammatory profile.

Considering both the adverse outcomes and the increase in health care costs necessary to deal with hemorrhagic complications (transfusions, etc.), further investigations on the potential mechanisms underlying statin effects in bleeding complications are warranted.

4.3 محددات

Methodological limitations and biases are extremely common in the scientific literature evaluating the effect of statins and platelets. The high number of confounding factors remains a daunting issue, as in vitro studies usually focus on one specific pathway and this barely represents the complexity of a living system. Also, some studies might have not been included in this literature search due to different keywords or deficit in database indexing.


شاهد الفيديو: خمسة علامات شائعة تدل على إنخفاض حمض المعدة (ديسمبر 2022).