معلومة

هل نورابينفرين بيتا 2 محاكٍ للأدرينومتيك؟

هل نورابينفرين بيتا 2 محاكٍ للأدرينومتيك؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أعلم أن له تأثيرات alpha1 و alpha2 و beta1. يحتوي على مستقبلات بيتا 2 حيث يمكن أن يؤثر الأدرينالين. ومع ذلك ، فإنني لست متأكدًا من القول بأنها محاكية بيتا الأدرينومية. هذا هو مستقبل بيتا 2 الرابط ليجند يسبب تأثير تحفيزي.

هل نورابينفرين بيتا 2 محاكٍ للأدرينومتيك؟


يمكن العثور على الإجابة في PubChem ، وهو مرتبط في التعليق بواسطة anongoodnurse.

لم اكن لأقول هكذا

نوربينفرين هو بيتا 2 adrenomimetic

لأن للنوربينفرين العديد من الأدوار مثل الناقل العصبي. أود أن أقول ذلك فقط

النوربينفرين هو ألفا ، ناهض أدرينوبيتا.

مزيد من المعلومات حول هذا الموضوع من PubChem:


الضامة المقيمة في الأنسجة مطلوبة للتوازن ، ولكنها تساهم أيضًا في اختلال وظائف الأنسجة في الحالات الفيزيولوجية المرضية. يستحث النورابينفرين (NE) الناقل العصبي الودي نمطًا ظاهريًا مضادًا للالتهابات وترميم الأنسجة في الضامة. نظرًا لأن NE له دور راسخ في تعزيز تحلل الدهون الثلاثية في الخلايا الشحمية ، وتراكم الخلايا الضامة قطرات الدهون الثلاثية في مختلف الحالات الفسيولوجية والمرضية ، فقد بحثنا في تأثير NE على استقلاب النخاع العظمي الأولي للماوس المشتق من الدهون الثلاثية. من المثير للدهشة أن بياناتنا تظهر أنه على عكس الدور الكنسي لـ NE في تحفيز تحلل الدهون ، فإن NE الذي يعمل عبر مستقبلات beta2 الأدرينالية (B2ARs) في البلاعم يعزز امتصاص الأحماض الدهنية خارج الخلية وتخزينها على شكل دهون ثلاثية ويقلل من إطلاق الأحماض الدهنية الحرة من الدهون الثلاثية. البلاعم. نوضح أن هذه الاستجابات يتم توسطها من خلال زيادة تعتمد على التنشيط B2AR في تعبير ونشاط الجين Hilpda و Dgat1. نوضح كذلك أن تنشيط B2AR يفضل تخزين الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة خارج الخلية. أخيرًا ، نقدم دليلًا على أن البلاعم المعزولة عن القلوب بعد إصابة عضلة القلب ، والتي يعتمد البقاء فيها بشكل حاسم على خلايا الدم البيضاء B2AR ، لها توقيع نصي يشير إلى تراكم ثلاثي الجليسريد العابر. بشكل عام ، نصف دورًا جديدًا وغير متوقع لـ NE في تعزيز تخزين الدهون الثلاثية في البلاعم التي يمكن أن يكون لها آثار محتملة في أمراض متعددة.

  • APA
  • مؤلف
  • BIBTEX
  • هارفارد
  • اساسي
  • RIS
  • فانكوفر

مخرجات البحث: المساهمة في المجلة ›المقالة› الأكاديمية ›مراجعة الأقران

T1 - يعزز النوربينفرين تخزين الدهون الثلاثية في البلاعم عن طريق تنشيط مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية

AU - van Dierendonck، Xanthe A.M.H.

N2 - الضامة المقيمة في الأنسجة مطلوبة للتوازن ، ولكنها تساهم أيضًا في اختلال وظائف الأنسجة في الحالات الفيزيولوجية المرضية. يستحث النورابينفرين (NE) الناقل العصبي الودي نمطًا ظاهريًا مضادًا للالتهابات وترميم الأنسجة في الضامة. نظرًا لأن NE له دور راسخ في تعزيز تحلل الدهون الثلاثية في الخلايا الشحمية ، وتراكم الخلايا الضامة قطرات الدهون الثلاثية في مختلف الحالات الفسيولوجية والمرضية ، فقد بحثنا في تأثير NE على استقلاب النخاع العظمي الأولي للفأر البلاعم ثلاثي الجليسريد. من المثير للدهشة أن بياناتنا تظهر أنه على عكس الدور الكنسي لـ NE في تحفيز تحلل الدهون ، فإن NE الذي يعمل عبر مستقبلات beta2 الأدرينالية (B2ARs) في البلاعم يعزز امتصاص الأحماض الدهنية خارج الخلية وتخزينها على شكل دهون ثلاثية ويقلل من إطلاق الأحماض الدهنية الحرة من الدهون الثلاثية. البلاعم. نوضح أن هذه الاستجابات يتم توسطها من خلال زيادة تعتمد على التنشيط B2AR في تعبير ونشاط الجين Hilpda و Dgat1. نوضح كذلك أن تنشيط B2AR يفضل تخزين الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة خارج الخلية. أخيرًا ، نقدم دليلًا على أن البلاعم المعزولة عن القلوب بعد إصابة عضلة القلب ، والتي يعتمد البقاء فيها بشكل حاسم على خلايا الدم البيضاء B2AR ، لها توقيع نصي يشير إلى تراكم ثلاثي الجليسريد العابر. بشكل عام ، نصف دورًا جديدًا وغير متوقع لـ NE في تعزيز تخزين الدهون الثلاثية في البلاعم التي يمكن أن يكون لها آثار محتملة في أمراض متعددة.

AB - الضامة المقيمة في الأنسجة مطلوبة للتوازن ، ولكنها تساهم أيضًا في اختلال وظائف الأنسجة في الحالات الفيزيولوجية المرضية. يستحث النورابينفرين (NE) الناقل العصبي الودي نمطًا ظاهريًا مضادًا للالتهابات وترميم الأنسجة في الضامة. نظرًا لأن NE له دور راسخ في تعزيز تحلل الدهون الثلاثية في الخلايا الشحمية ، وتراكم الخلايا الضامة قطرات الدهون الثلاثية في مختلف الحالات الفسيولوجية والمرضية ، فقد بحثنا في تأثير NE على استقلاب النخاع العظمي الأولي للماوس المشتق من الدهون الثلاثية. من المثير للدهشة أن بياناتنا تظهر أنه على عكس الدور الكنسي لـ NE في تحفيز تحلل الدهون ، فإن NE الذي يعمل عبر مستقبلات beta2 الأدرينالية (B2ARs) في البلاعم يعزز امتصاص الأحماض الدهنية خارج الخلية وتخزينها على شكل دهون ثلاثية ويقلل من إطلاق الأحماض الدهنية الحرة من الدهون الثلاثية. البلاعم. نظهر أن هذه الاستجابات يتم توسطها من خلال زيادة تعتمد على التنشيط B2AR في تعبير ونشاط الجين Hilpda و Dgat1. نوضح كذلك أن تنشيط B2AR يفضل تخزين الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة خارج الخلية. أخيرًا ، نقدم دليلًا على أن البلاعم المعزولة عن القلوب بعد إصابة عضلة القلب ، والتي يعتمد البقاء فيها بشكل حاسم على خلايا الدم البيضاء B2AR ، لها توقيع نصي يشير إلى تراكم ثلاثي الجليسريد العابر. بشكل عام ، نصف دورًا جديدًا وغير متوقع لـ NE في تعزيز تخزين الدهون الثلاثية في البلاعم التي يمكن أن يكون لها آثار محتملة في أمراض متعددة.


محتويات

النوربينفرين هو كاتيكولامين وفينيثيل أمين. [4] يختلف تركيبها عن تلك الموجودة في الأدرينالين فقط حيث أن الإبينفرين يحتوي على مجموعة ميثيل مرتبطة بالنيتروجين ، بينما يتم استبدال مجموعة الميثيل بذرة هيدروجين في النورإبينفرين. [4] البادئة ولا- مشتق كاختصار لكلمة "عادي" ، يستخدم للإشارة إلى مركب منزوع الميثيل. [5]

تحرير التخليق الحيوي

يتم تصنيع النوربينفرين من الحمض الأميني التيروزين عن طريق سلسلة من الخطوات الأنزيمية في النخاع الكظري والخلايا العصبية ما بعد العقدة في الجهاز العصبي الودي. بينما يحدث تحويل التيروزين إلى الدوبامين في الغالب في السيتوبلازم ، فإن تحويل الدوبامين إلى النوربينفرين بواسطة الدوبامين بيتا-مونوكسيجيناز يحدث في الغالب داخل حويصلات الناقل العصبي. [9] المسار الأيضي هو:

فينيل ألانين ← تيروزين ← L-DOPA ← الدوبامين ← نوربينفرين [9]

وبالتالي فإن السلف المباشر للنوربينفرين هو الدوبامين ، الذي يتم تصنيعه بشكل غير مباشر من الحمض الأميني الأساسي فينيل ألانين أو من الأحماض الأمينية غير الأساسية التيروزين. [9] توجد هذه الأحماض الأمينية في كل بروتين تقريبًا ، وعلى هذا النحو ، يتم توفيرها عن طريق تناول الأطعمة المحتوية على البروتين ، مع كون التيروزين هو الأكثر شيوعًا.

يتم تحويل فينيل ألانين إلى تيروزين بواسطة إنزيم هيدروكسيلاز فينيل ألانين ، مع الأكسجين الجزيئي (O2) و tetrahydrobiopterin كعوامل مساعدة. يتم تحويل التيروزين إلى L-DOPA بواسطة إنزيم التيروزين هيدروكسيلاز ، مع تتراهيدروبيوبترين ، O2، وربما الحديدوز (Fe 2+) كعوامل مساعدة. [9] يتم منع تحويل التيروزين إلى L-DOPA بواسطة Metyrosine ، وهو نظير التيروزين. يتم تحويل L-DOPA إلى الدوبامين بواسطة الإنزيم العطري إل- ديكاربوكسيلاز الأحماض الأمينية (المعروف أيضًا باسم DOPA decarboxylase) ، مع فوسفات البيريدوكسال كعامل مساعد. [9] يتم تحويل الدوبامين بعد ذلك إلى نورإبينفرين بواسطة إنزيم الدوبامين بيتا-مونوكسيجيناز (المعروف سابقًا باسم الدوبامين هيدروكسيلاز) ، مع O2 وحمض الاسكوربيك كعوامل مساعدة. [9]

تحرير التدهور

في الثدييات ، يتحلل النوربينفرين بسرعة إلى مستقلبات مختلفة. يمكن تحفيز الخطوة الأولى في الانهيار عن طريق أي من إنزيمات أوكسيديز أحادي الأمين (بشكل أساسي أوكسيديز أحادي الأمين A) أو COMT. [10] من هناك يمكن أن يستمر الانهيار من خلال مجموعة متنوعة من المسارات. المنتجات النهائية الرئيسية هي إما حمض Vanillylmandelic أو شكل مترافق من MHPG ، وكلاهما يعتقد أنهما غير نشطين بيولوجيًا ويتم إفرازهما في البول. [11]

تحرير التأثيرات الخلوية

مستقبلات الأدرينالية في دماغ وجسم الثدييات [11]
أسرة مستقبلات نوع آلية
ألفا α1 جيف-مزدوجة. زيادة IP3 والكالسيوم بها
تنشيط phospholipase C.
α2 جيأنا/ زا-مزدوجة. إنقاص cAMP بمقدار
تثبيط إنزيم أدينيلات.
بيتا β1 جيس-مزدوجة. زيادة المخيم بمقدار
تفعيل محلقة الأدينيلات.
β2
β3

مثل العديد من المواد الأخرى النشطة بيولوجيًا ، يمارس النوربينفرين آثاره من خلال الارتباط بالمستقبلات الموجودة على سطح الخلايا وتنشيطها. تم تحديد عائلتين عريضتين من مستقبلات النوربينفرين ، تعرفان بمستقبلات ألفا وبيتا الأدرينالية. [11] تنقسم مستقبلات ألفا إلى أنواع فرعية α1 و α2 مستقبلات بيتا إلى أنواع فرعية β1، β2و β3. [11] كل هذه تعمل كمستقبلات مقترنة ببروتين G ، مما يعني أنها تمارس تأثيرها عبر نظام مراسلة ثانٍ معقد. [11] عادةً ما يكون لمستقبلات ألفا -2 تأثيرات مثبطة ، ولكن العديد منها يقع قبل التشابك العصبي (على سبيل المثال ، على سطح الخلايا التي تطلق النوربينفرين) ، وبالتالي فإن التأثير الصافي لتنشيط ألفا -2 غالبًا ما يكون انخفاض في كمية صدر بافراز. [11] عادة ما يكون لمستقبلات ألفا -1 وجميع الأنواع الثلاثة من مستقبلات بيتا تأثيرات مثيرة. [11]

التخزين ، والإفراج ، واستعادة التحرير

يعمل النوربينفرين داخل الدماغ كناقل عصبي ، ويتم التحكم فيه من خلال مجموعة من الآليات المشتركة بين جميع النواقل العصبية أحادية الأمين. بعد التوليف ، يتم نقل النوربينفرين من العصارة الخلوية إلى الحويصلات المشبكية بواسطة الناقل الأحادي الأمين الحويصلي (VMAT). [12] يمكن أن يثبط ريسيربين VMAT مما يتسبب في انخفاض مخازن الناقلات العصبية. يتم تخزين النوربينفرين في هذه الحويصلات حتى يتم إخراجها في الشق المشبكي ، عادةً بعد أن يتسبب جهد الفعل في قيام الحويصلات بإطلاق محتوياتها مباشرة في الشق المشبكي من خلال عملية تسمى طرد الخلايا. [11]

بمجرد دخول المشبك ، يرتبط النورإبينفرين بالمستقبلات وينشطها. بعد جهد الفعل ، سرعان ما تصبح جزيئات النوربينفرين غير مرتبطة بمستقبلاتها. ثم يتم امتصاصها مرة أخرى في الخلية قبل المشبكي ، عن طريق إعادة امتصاص بوساطة في المقام الأول بواسطة ناقلة النوربينفرين (NET). [13] بمجرد عودته إلى العصارة الخلوية ، يمكن تكسير النورإبينفرين إما عن طريق أوكسيديز أحادي الأمين أو إعادة تجميعه في حويصلات بواسطة VMAT ، مما يجعله متاحًا للإفراج عنه في المستقبل. [12]

تحرير الجهاز العصبي الودي

Norepinephrine هو الناقل العصبي الرئيسي الذي يستخدمه الجهاز العصبي الودي ، والذي يتكون من حوالي عشرين عقدة سلسلة متعاطفة تقع بجوار الحبل الشوكي ، بالإضافة إلى مجموعة من العقد قبل الفقرية الموجودة في الصدر والبطن. [14] ترتبط هذه العقد الوديّة بالعديد من الأعضاء ، بما في ذلك العيون والغدد اللعابية والقلب والرئتين والكبد والمرارة والمعدة والأمعاء والكلى والمثانة والأعضاء التناسلية والعضلات والجلد والغدد الكظرية. [14] يؤدي التنشيط الودي للغدد الكظرية إلى قيام الجزء المسمى النخاع الكظري بإفراز النورإبينفرين (وكذلك الإبينفرين) في مجرى الدم ، والذي يعمل كهرمون على زيادة الوصول إلى مجموعة متنوعة من الأنسجة. [14]

بشكل عام ، فإن تأثير النوربينفرين على كل عضو مستهدف هو تعديل حالته بطريقة تجعله أكثر ملاءمة لحركة الجسم النشطة ، وغالبًا ما يكون ذلك على حساب زيادة استخدام الطاقة وزيادة البلى. [15] يمكن أن يتناقض هذا مع تأثيرات الأسيتيل كولين للجهاز العصبي السمبتاوي ، والتي تعدل معظم الأعضاء نفسها إلى حالة أكثر ملاءمة للراحة والتعافي وهضم الطعام ، وعادة ما تكون أقل تكلفة من حيث إنفاق الطاقة . [15]

تشمل التأثيرات المتعاطفة للنوربينفرين ما يلي:

  • في العين ، زيادة في إنتاج الدموع ، مما يجعل العين أكثر رطوبة ، [16] واتساع حدقة العين من خلال تقلص موسع القزحية.
  • في القلب ، زيادة في كمية الدم التي يتم ضخها. [17]
  • في الأنسجة الدهنية البنية ، زيادة في السعرات الحرارية المحروقة لتوليد حرارة الجسم (توليد الحرارة). [18]
  • تأثيرات متعددة على جهاز المناعة. الجهاز العصبي الودي هو المسار الأساسي للتفاعل بين الجهاز المناعي والدماغ ، وتتلقى العديد من المكونات مدخلات متعاطفة ، بما في ذلك الغدة الصعترية والطحال والغدد الليمفاوية. ومع ذلك ، فإن التأثيرات معقدة ، حيث يتم تنشيط بعض العمليات المناعية بينما يتم تثبيط البعض الآخر. [19]
  • في الشرايين ، تضيق الأوعية الدموية ، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم. [20]
  • في الكلى ، إطلاق الرينين واحتباس الصوديوم في مجرى الدم. [21]
  • في الكبد ، زيادة في إنتاج الجلوكوز ، إما عن طريق تحلل الجليكوجين بعد تناول وجبة أو عن طريق تكوين السكر في حالة عدم تناول الطعام مؤخرًا. [21] الجلوكوز هو المصدر الرئيسي للطاقة في الجسم في معظم الظروف.
  • في البنكرياس ، زيادة إفراز الجلوكاجون ، وهو هرمون يتمثل تأثيره الرئيسي في زيادة إنتاج الكبد للجلوكوز. [21]
  • في عضلات الهيكل العظمي ، زيادة في امتصاص الجلوكوز. [21]
  • في الأنسجة الدهنية (أي الخلايا الدهنية) ، زيادة في تحلل الدهون ، أي تحويل الدهون إلى مواد يمكن أن تستخدمها العضلات والأنسجة الأخرى مباشرة كمصادر للطاقة. [21]
  • في المعدة والأمعاء ، انخفاض في نشاط الجهاز الهضمي. ينتج هذا عن التأثير المثبط العام للنورادرينالين على الجهاز العصبي المعوي ، مما يؤدي إلى انخفاض في حركة الجهاز الهضمي وتدفق الدم وإفراز المواد الهضمية. [22]

النورادرينالين و ATP هما ناقلان متعاطفان. لقد وجد أن endocannabinoid anandamide و cannabinoid WIN 55،212-2 يمكنهما تعديل الاستجابة الشاملة لتحفيز العصب الودي ، مما يشير إلى أن مستقبلات CB1 السابقة للوظائف تتوسط في العمل المثبط للسمبثاوي. وهكذا يمكن للقنب أن يثبط كل من مكونات النورأدرينالية والبيورينرجيك من النقل العصبي الودي. [23]

تحرير الجهاز العصبي المركزي

تشكل الخلايا العصبية النورادرينالية في الدماغ نظام ناقل عصبي ، والذي عند تنشيطه يمارس تأثيرات على مناطق كبيرة من الدماغ. تتجلى التأثيرات في اليقظة والاستيقاظ والاستعداد للعمل.

الخلايا العصبية النورادرينية (أي الخلايا العصبية التي يكون الناقل العصبي الأساسي فيها هو النوربينفرين) قليلة العدد نسبيًا ، وأجسامها الخلوية محصورة في عدد قليل من مناطق الدماغ الصغيرة نسبيًا ، لكنها ترسل إسقاطات إلى العديد من مناطق الدماغ الأخرى وتمارس تأثيرات قوية على أهدافها. تم تعيين مجموعات الخلايا النورادرينالية هذه لأول مرة في عام 1964 بواسطة Annica Dahlström و Kjell Fuxe ، اللذان قاما بتعيينهما تسميات تبدأ بالحرف "A" (لـ "aminergic"). [24] في مخططهم ، تحتوي المناطق من A1 إلى A7 على الناقل العصبي norepinephrine (A8 إلى A14 تحتوي على الدوبامين). تقع مجموعة خلايا نورادرينرجيك A1 في الجزء البطني الخلفي من النخاع ، وتلعب دورًا في التحكم في استقلاب سوائل الجسم. [25] تقع مجموعة خلايا نورادرينرجيك A2 في منطقة جذع الدماغ تسمى النواة الانفرادية ، وقد تورطت هذه الخلايا في مجموعة متنوعة من الاستجابات ، بما في ذلك التحكم في تناول الطعام والاستجابة للتوتر. [26] تتجه مجموعات الخلايا A5 و A7 بشكل أساسي إلى الحبل الشوكي. [27]

أهم مصدر للنورادرينالين في الدماغ هو الموضع الأزرق ، الذي يحتوي على مجموعة الخلايا النورادرينالية A6 ومجموعة الخلايا المجاورة A4. إن الموضع الأزرق هو صغير جدًا من حيث القيمة المطلقة - يقدر أنه يحتوي في الرئيسيات على حوالي 15000 خلية عصبية ، أي أقل من واحد في المليون من الخلايا العصبية في الدماغ - ولكنه يرسل إسقاطات إلى كل جزء رئيسي من الدماغ وكذلك إلى النخاع الشوكي . [28]

يرتبط مستوى النشاط في locus coeruleus على نطاق واسع باليقظة وسرعة التفاعل. يكون نشاط LC منخفضًا أثناء النوم وينخفض ​​إلى لا شيء تقريبًا أثناء حالة REM (الحلم). [29] وهي تعمل على مستوى خط الأساس أثناء اليقظة ، ولكنها تزداد مؤقتًا عندما يُعرض على الشخص أي نوع من التحفيز الذي يجذب الانتباه. تولد المنبهات غير السارة مثل الألم وصعوبة التنفس وانتفاخ المثانة والحرارة أو البرودة زيادات أكبر. الحالات المزعجة للغاية مثل الخوف الشديد أو الألم الشديد ترتبط بمستويات عالية جدًا من نشاط LC. [28]

يؤثر النوربينفرين الذي يفرزه الموضع الأزرق على وظائف المخ بعدة طرق. يعزز معالجة المدخلات الحسية ، ويعزز الانتباه ، ويعزز تكوين واسترجاع كل من الذاكرة طويلة المدى والذاكرة العاملة ، ويعزز قدرة الدماغ على الاستجابة للمدخلات عن طريق تغيير نمط النشاط في قشرة الفص الجبهي ومناطق أخرى. [30] إن التحكم في مستوى الإثارة قوي بما يكفي بحيث يكون للقمع الناجم عن الأدوية من LC تأثير مسكن قوي. [29]

هناك تشابه كبير بين المواقف التي تنشط الموضع الأزرق في الدماغ والمواقف التي تنشط الجهاز العصبي الودي في المحيط: يحرك LC الدماغ بشكل أساسي للعمل بينما يحرك الجهاز الودي الجسم. لقد قيل أن هذا التشابه ينشأ لأن كلاهما يتحكم فيهما إلى حد كبير نفس هياكل الدماغ ، لا سيما جزء من جذع الدماغ يسمى النواة العملاقة. [28]

تحرير الجلد

يتم إنتاج النوربينفرين أيضًا بواسطة خلايا ميركل التي تعد جزءًا من نظام الحسية الجسدية. ينشط الخلايا العصبية الحسية الواردة. [31]

هناك عدد كبير من الأدوية المهمة تمارس تأثيرها من خلال التفاعل مع أنظمة إفراز في الدماغ أو الجسم. تشمل استخداماتها علاج مشاكل القلب والأوعية الدموية والصدمات ومجموعة متنوعة من الحالات النفسية. تنقسم هذه الأدوية إلى: الأدوية المحاكية للودي التي تحاكي أو تعزز على الأقل بعض تأثيرات النوربينفرين التي تطلقها الأدوية الحالة للودي للجهاز العصبي السمبثاوي ، في المقابل ، تحجب بعض التأثيرات على الأقل. [32] كلتا هاتين المجموعتين كبيرة ذات استخدامات متنوعة ، اعتمادًا على التأثيرات المعززة أو المحظورة بالضبط. [32]

يُصنف Norepinephrine نفسه على أنه دواء محاكٍ للودي: فعند إعطائه عن طريق الحقن في الوريد لزيادة معدل ضربات القلب والقوة وتضييق الأوعية الدموية ، يجعله مفيدًا جدًا في علاج حالات الطوارئ الطبية التي تنطوي على انخفاض حاد في ضغط الدم. [32] أوصت حملة الإنتان الباقية على قيد الحياة بالنورإبينفرين كعامل خط أول في علاج الصدمة الإنتانية التي لا تستجيب للإنعاش بالسوائل ، مدعومة بالفازوبريسين والإبينفرين. يقتصر استخدام الدوبامين فقط على مرضى مختارين للغاية. [33]

تحرير حاصرات بيتا

هذه هي الأدوية الحالة للودي التي تمنع تأثيرات مستقبلات بيتا الأدرينالية مع تأثير ضئيل أو معدوم على مستقبلات ألفا. تُستخدم أحيانًا لعلاج ارتفاع ضغط الدم والرجفان الأذيني وفشل القلب الاحتقاني ، لكن المراجعات الحديثة خلصت إلى أن أنواعًا أخرى من الأدوية عادةً ما تكون أفضل لهذه الأغراض. [34] [35] قد تكون حاصرات بيتا خيارًا قابلاً للتطبيق لأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى ، بما في ذلك الذبحة الصدرية ومتلازمة مارفان. [36] كما أنها تستخدم على نطاق واسع لعلاج الجلوكوما ، وغالبًا ما تكون في شكل قطرات للعين. [37] نظرًا لتأثيرها في الحد من أعراض القلق والرعشة ، فقد تم استخدامها في بعض الأحيان من قبل الفنانين والمتحدثين والرياضيين لتقليل القلق من الأداء ، على الرغم من عدم الموافقة عليها طبيًا لهذا الغرض وتم حظرها من قبل اللجنة الأولمبية الدولية. [38] [39]

ومع ذلك ، فإن فائدة حاصرات بيتا محدودة بمجموعة من الآثار الجانبية الخطيرة ، بما في ذلك تباطؤ معدل ضربات القلب ، وانخفاض ضغط الدم ، والربو ، ونقص سكر الدم التفاعلي. [37] يمكن أن تكون الآثار السلبية شديدة بشكل خاص في الأشخاص الذين يعانون من مرض السكري. [34]

تحرير حاصرات ألفا

هذه هي الأدوية الحالة للودي التي تمنع تأثيرات مستقبلات ألفا الأدرينالية مع تأثير ضئيل أو معدوم على مستقبلات بيتا. [40] يمكن أن يكون للأدوية التي تنتمي إلى هذه المجموعة تأثيرات مختلفة جدًا ، اعتمادًا على ما إذا كانت تحجب مستقبلات alpha-1 أو مستقبلات alpha-2 أو كليهما. غالبًا ما توجد مستقبلات ألفا -2 ، كما هو موصوف في مكان آخر في هذه المقالة ، في الخلايا العصبية التي تطلق النوربينفرين ولها تأثيرات مثبطة عليها ، وبالتالي يؤدي انسداد مستقبلات ألفا -2 عادة إلى زيادة في إفراز النورإبينفرين. [40] عادة ما توجد مستقبلات ألفا -1 في الخلايا المستهدفة ولها تأثيرات مثيرة عليها ، وبالتالي يؤدي انسداد مستقبلات ألفا -1 عادة إلى منع بعض تأثيرات النورإبينفرين. [40] يمكن للأدوية مثل الفينتولامين التي تعمل على كلا النوعين من المستقبلات أن تنتج مزيجًا معقدًا من كلا التأثيرين. في معظم الحالات عندما يتم استخدام المصطلح "alpha blocker" بدون تأهيل ، فإنه يشير إلى مضاد انتقائي alpha-1.

حاصرات ألفا -1 الانتقائية لها استخدامات متنوعة. نظرًا لأن أحد آثارها هو منع تقلص العضلات الملساء في البروستاتا ، فغالبًا ما تستخدم لعلاج أعراض تضخم البروستاتا الحميد. [41] من المحتمل أيضًا أن تساعد حاصرات ألفا الأشخاص على إخراج حصوات الكلى لديهم. [42] تأثيرها على الجهاز العصبي المركزي يجعلها مفيدة في علاج اضطراب القلق العام واضطراب الهلع واضطراب ما بعد الصدمة. [43] ومع ذلك ، قد يكون لها آثار جانبية كبيرة ، بما في ذلك انخفاض ضغط الدم. [40]

تعمل بعض مضادات الاكتئاب جزئيًا على أنها حاصرات انتقائية لـ alpha-2 ، ولكن أكثر الأدوية شهرة في تلك الفئة هو yohimbine ، الذي يتم استخراجه من لحاء شجرة اليوهمبي الأفريقية. [44] يعمل اليوهمبين كمعزز لقوة الذكور ، ولكن فائدته لهذا الغرض محدودة بسبب الآثار الجانبية الخطيرة بما في ذلك القلق والأرق. [٤٤] الجرعات الزائدة يمكن أن تسبب زيادة خطيرة في ضغط الدم. [44] تم حظر اليوهمبين في العديد من البلدان ، ولكن في الولايات المتحدة ، نظرًا لأنه يتم استخراجه من نبات بدلاً من تصنيعه كيميائيًا ، فإنه يباع بدون وصفة طبية كمكمل غذائي. [45]

ناهضات ألفا 2 تحرير

هذه عقاقير محاكية للودي تنشط مستقبلات ألفا -2 أو تعزز آثارها. [46] نظرًا لأن مستقبلات alpha-2 مثبطة وتوجد العديد منها قبل المشبكي على الخلايا التي تطلق النوربينفرين ، فإن التأثير الصافي لهذه الأدوية عادةً هو تقليل كمية إفراز النوربينفرين. [46] غالبًا ما يكون للأدوية في هذه المجموعة القادرة على دخول الدماغ تأثيرات مهدئة قوية ، نظرًا لتأثيرها المثبط على الموضع الأزرق. [46] الكلونيدين ، على سبيل المثال ، يستخدم لعلاج اضطرابات القلق والأرق ، وكذلك كمخدر مهدئ للمرضى الذين هم على وشك الخضوع لعملية جراحية. [47] زيلازين ، دواء آخر في هذه المجموعة ، هو أيضًا مهدئ قوي وغالبًا ما يستخدم مع الكيتامين كمخدر عام للجراحة البيطرية - في الولايات المتحدة لم تتم الموافقة على استخدامه في البشر. [48]

المنشطات ومضادات الاكتئاب

هذه هي الأدوية التي يُعتقد أن تأثيراتها الأولية يتم توسطها بواسطة أنظمة ناقل عصبي مختلفة (الدوبامين للمنبهات ، والسيروتونين لمضادات الاكتئاب) ، ولكن العديد منها يزيد أيضًا من مستويات النوربينفرين في الدماغ. [49] الأمفيتامين ، على سبيل المثال ، هو منبه يزيد من إفراز النوربينفرين وكذلك الدوبامين. [50] مثبطات مونوامين أوكسيديز هي مضادات الاكتئاب التي تمنع التحلل الأيضي للنورادرينالين وكذلك السيروتونين والدوبامين. [51] في بعض الحالات يكون من الصعب التمييز بين التأثيرات التي يتوسطها النوربينفرين والتأثيرات المرتبطة بالناقلات العصبية الأخرى. [ بحاجة لمصدر ]

هناك عدد من المشاكل الطبية المهمة التي تنطوي على خلل في نظام إفراز في الدماغ أو الجسم.

تحرير فرط النشاط الودي

لا يعتبر فرط نشاط الجهاز العصبي الودي حالة معترف بها في حد ذاته ، ولكنه مكون من عدد من الحالات ، بالإضافة إلى نتيجة محتملة لتناول الأدوية الودي. يسبب مجموعة مميزة من الأعراض بما في ذلك الأوجاع والآلام ، وسرعة ضربات القلب ، وارتفاع ضغط الدم ، والتعرق ، والخفقان ، والقلق ، والصداع ، والشحوب ، وانخفاض نسبة السكر في الدم. إذا تم رفع النشاط الودي لفترة طويلة ، فقد يتسبب ذلك في فقدان الوزن وتغيرات أخرى في الجسم مرتبطة بالتوتر.

تتضمن قائمة الحالات التي يمكن أن تسبب فرط النشاط الودي إصابات الدماغ الشديدة ، [52] تلف الحبل الشوكي ، [53] فشل القلب ، [54] ارتفاع ضغط الدم ، [55] أمراض الكلى ، [56] وأنواع مختلفة من الإجهاد.

تحرير ورم القواتم

ورم القواتم هو ورم نادر الحدوث يصيب لب الغدة الكظرية ، وينتج إما عن عوامل وراثية أو أنواع معينة من السرطان. والنتيجة هي زيادة هائلة في كمية إفراز الأدرينالين والنورادرينالين في مجرى الدم. الأعراض الأكثر وضوحًا هي أعراض فرط النشاط الودي ، بما في ذلك بشكل خاص ارتفاع ضغط الدم الذي يمكن أن يصل إلى مستويات مميتة. العلاج الأكثر فعالية هو الاستئصال الجراحي للورم.

تحرير الإجهاد

يُقصد بالإجهاد ، بالنسبة لعالم وظائف الأعضاء ، أي موقف يهدد استمرار استقرار الجسم ووظائفه. [57] يؤثر الإجهاد على مجموعة متنوعة من أجهزة الجسم: أكثر نظامين يتم تنشيطهما باستمرار هما محور الوطاء - الغدة النخامية - الكظرية ونظام النوربينفرين ، بما في ذلك كل من الجهاز العصبي الودي والنظام المركزي الموضعي في الدماغ. [57] العديد من أنواع الضغوطات تثير زيادات في نشاط نورادرينرجيك ، الذي يحرك الدماغ والجسم لمواجهة التهديد. [٥٧] الإجهاد المزمن ، إذا استمر لفترة طويلة ، يمكن أن يلحق الضرر بأجزاء كثيرة من الجسم. يرجع جزء كبير من الضرر إلى تأثيرات إطلاق النورإبينفرين المستمر ، بسبب الوظيفة العامة للنورإبينفرين في توجيه الموارد بعيدًا عن الصيانة والتجديد والتكاثر ، ونحو الأنظمة المطلوبة للحركة النشطة. يمكن أن تشمل العواقب تباطؤ النمو (عند الأطفال) ، والأرق ، وفقدان الرغبة الجنسية ، ومشاكل الجهاز الهضمي ، وضعف مقاومة الأمراض ، وتباطؤ معدلات التئام الإصابات ، والاكتئاب ، وزيادة التعرض للإدمان. [57]

تحرير ADHD

اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه هو حالة نفسية تنطوي على مشاكل في الانتباه وفرط النشاط والاندفاع. [58] يتم علاجه بشكل أكثر شيوعًا باستخدام العقاقير المنشطة مثل ميثيلفينيديت (ريتالين) ، الذي يتمثل تأثيره الأساسي في زيادة مستويات الدوبامين في الدماغ ، ولكن الأدوية في هذه المجموعة تزيد أيضًا بشكل عام من مستويات الدماغ من النوربينفرين ، وكان من الصعب تحديدها ما إذا كانت هذه الإجراءات متضمنة في قيمتها السريرية. هناك أيضًا دليل قوي على أن العديد من الأشخاص المصابين باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه يظهرون مؤشرات حيوية تتضمن معالجة نورإبينفرين متغيرة. [59] العديد من الأدوية التي تكون آثارها الأساسية على النوربينفرين ، بما في ذلك جوانفاسين وكلونيدين وأتوموكسيتين ، قد تم تجربتها كعلاجات لاضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه ، ووجد أن لها تأثيرات مماثلة لتلك الخاصة بالمنشطات. [60] [61]

تحرير الفشل الذاتي

يمكن أن تتسبب العديد من الحالات ، بما في ذلك مرض باركنسون والسكري وما يسمى بالفشل اللاإرادي الخالص ، في فقدان الخلايا العصبية التي تفرز النوربينفرين في الجهاز العصبي الودي. الأعراض منتشرة على نطاق واسع ، وأخطرها انخفاض معدل ضربات القلب والانخفاض الشديد في ضغط الدم أثناء الراحة ، مما يجعل من المستحيل على الأشخاص المصابين بشدة الوقوف لأكثر من بضع ثوانٍ دون إغماء. يمكن أن يشمل العلاج تغييرات في النظام الغذائي أو استخدام الأدوية. [62]

تم الإبلاغ عن وجود النوربينفرين في مجموعة متنوعة من أنواع الحيوانات ، بما في ذلك البروتوزوا ، [63] بلاكوزوا والكنيداريا (قنديل البحر والأنواع ذات الصلة) ، [64] ولكن ليس في ctenophores (الهلام المشط) ، التي تختلف أجهزتها العصبية بشكل كبير عن تلك الموجودة في حيوانات أخرى. [٦٥] يوجد بشكل عام في deuterostomes (الفقاريات ، إلخ) ، ولكن في البروتستومات (المفصليات ، الرخويات ، الديدان المفلطحة ، الديدان الخيطية ، الحلقات ، إلخ) يتم استبدالها بالأوكتوبامين ، وهي مادة كيميائية وثيقة الصلة بمسار تخليقي وثيق الصلة. [63] في الحشرات ، يقوم الأوكتوبامين بوظائف تنبيه وتنشيط تتوافق (على الأقل تقريبًا) مع وظائف النوربينفرين في الفقاريات. [66] وقد قيل أن الأوكتوبامين تطور ليحل محل النوربينفرين بدلاً من ذلك والعكس صحيح ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن احتواء الجهاز العصبي للأمفيوكس (وهو حبلي بدائي) على الأوكتوبامين ولكن ليس النوربينفرين ، مما يمثل صعوبات لهذه الفرضية. [63]

في وقت مبكر من القرن العشرين ، قام والتر كانون ، الذي نشر فكرة نظام sympathoadrenal الذي يعد الجسم للقتال والهروب ، وزميله Arturo Rosenblueth بتطوير نظرية من اثنين المتعاطفين, متعاطف E. (مثير) و أنا متعاطف (مثبط) ، مسؤول عن هذه الإجراءات. [67] اقترح عالم الصيدلة البلجيكي زينون باك وكذلك علماء الصيدلة الكنديون والأمريكيون بين عامي 1934 و 1938 أن النورأدرينالين قد يكون ناقلًا متعاطفًا. [67] في عام 1939 ، حدد هيرمان بلاشكو وبيتر هولتز بشكل مستقل آلية التخليق الحيوي للنوربينفرين في جسم الفقاريات. [68] [69] في عام 1945 ، نشر Ulf von Euler أول سلسلة من الأوراق البحثية التي أثبتت دور النوربينفرين كناقل عصبي. [70] أظهر وجود النورإبينفرين في الأنسجة والدماغ المتعاطفة مع العصب ، وقدم دليلًا على أنه متعاطف كانون وروزنبلوث. كان ستانلي بيرت أول من أظهر إفراز النورادرينالين بعد تحفيز الأعصاب الودية.


أبلاد ، ب. وآخرون. التأثيرات القلبية لمناهضات مستقبلات بيتا الأدرينالية. حال. كارديول. 12, 290–302 (1974).

شيرباكوفا ، أو.جي وآخرون. تنظيم مقصورات إشارات مستقبلات بيتا الأدرينية عن طريق التعصيب الودي لخلايا عضلة القلب. J. خلية بيول. 176, 521–533 (2007).

Rybin ، V. O. ، Xu ، X. ، Lisanti ، M.P & amp Steinberg ، S. آلية لتنظيم مسار إشارات cAMP وظيفيًا. J. بيول. تشيم. 275, 41447–41457 (2000).

Xiang، Y.، Devic، E. & amp Kobilka، B. إن حافز ربط PDZ لمستقبلات بيتا 1 الأدرينالية يعدل تهريب المستقبلات والإشارات في خلايا عضلة القلب. J. بيول. تشيم. 277, 33783–33790 (2002).

Xiang، Y. & amp Kobilka، B. شكل ربط PDZ لمستقبل بيتا 2 الأدريني ضروري للإشارات الفيزيولوجية والاتجار في خلايا عضلة القلب. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 100, 10776–10781 (2003).

Perez-Schindler، J.، Philp، A. & amp Hernandez-Cascales، J. يورو. فارماكول. 698, 39–47 (2013).

دي لوسيا ، سي ، إيجوتشي ، إيه آند كوتش ، دبليو جي رؤى جديدة في إشارات بيتا الأدرينالية القلبية أثناء قصور القلب والشيخوخة. أمام. فارماكول. 9, 904 (2018).

Devic، E.، Xiang، Y.، Gould، D. & amp Kobilka، B. إشارات من النوع الفرعي لمستقبلات بيتا الأدرينالية في خلايا عضلة القلب من بيتا (1) وبيتا (2) فئران خروج المغلوب من مستقبلات الأدرينالية. مول. فارماكول. 60, 577–583 (2001).

وانج واي وآخرون. يتم تحديد إشارات مستقبلات بيتا 2 الأدرينالية المتميزة التي يسببها النوربينفرين والإبينفرين عن طريق الفسفرة GRK2 في خلايا عضلة القلب. J. بيول. تشيم. 283, 1799–1807 (2008).

Wortsman ، J. ، Frank ، S. & amp Cryer ، P.E Adrenomedullary response to the maximum pressure in human. أكون. جيه ميد. 77, 779–784 (1984).

تشو ، دبليو زد وآخرون. ارتباط تحفيز بيتا 1 الأدرينالي بموت الخلايا القلبية المبرمج من خلال تنشيط بروتين كيناز أ المستقل لـ Ca2 + / كالمودولين كيناز II. J. كلين. استثمار. 111, 617–625 (2003).

Lymperopoulos ، A. ، Rengo ، G. & amp Koch ، W. J. Adrenergic العصبي الجهاز في قصور القلب: الفيزيولوجيا المرضية والعلاج. سيرك. الدقة. 113, 739–753 (2013).

تشيسلي ، إيه وآخرون. يقدم مستقبل بيتا (2) - الأدرينالي إشارة مضادة للخلايا العضلية القلبية من خلال اقتران G (i) المعتمد على فوسفاتيديلينوسيتول 3’-كيناز. سيرك. الدقة. 87, 1172–1179 (2000).

تشو ، دبليو زد وآخرون. تعديل مزدوج لبقاء الخلية وموت الخلية عن طريق إشارات بيتا (2) - الأدرينالية في الخلايا العضلية القلبية للفأر البالغ. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 98, 1607–1612 (2001).

برنشتاين ، د. وآخرون. التأثيرات التفاضلية الواقية للقلب / السمية القلبية بوساطة الأنواع الفرعية لمستقبلات بيتا الأدرينالية. أكون. J. Physiol. سيرك القلب. فيسيول. 289، H2441-H2449 (2005).

Goldspink, D. F., Burniston, J. G. & Tan, L. B. Cardiomyocyte death and the ageing and failing heart. إكسب. فيسيول. 88, 447–458 (2003).

Rasmussen, S. G. et al. Crystal structure of the human beta2 adrenergic G-protein-coupled receptor. طبيعة سجية 450, 383–387 (2007).

Cherezov, V. et al. High-resolution crystal structure of an engineered human beta2-adrenergic G protein-coupled receptor. علم 318, 1258–1265 (2007).

Rosenbaum, D. M. et al. GPCR engineering yields high-resolution structural insights into beta2-adrenergic receptor function. علم 318, 1266–1273 (2007).

Warne, T. et al. Structure of a beta1-adrenergic G-protein-coupled receptor. طبيعة سجية 454, 486–491 (2008).

Warne, T., Edwards, P. C., Dore, A. S., Leslie, A. G. W. & Tate, C. G. Molecular basis for high-affinity agonist binding in GPCRs. علم 364, 775–778 (2019).

Baker, J. G. A full pharmacological analysis of the three turkey beta-adrenoceptors and comparison with the human beta-adrenoceptors. بلوس واحد 5, e15487 (2010).

Masureel, M. et al. Structural insights into binding specificity, efficacy and bias of a beta2AR partial agonist. نات. تشيم. بيول. 14, 1059–1066 (2018).

Strasser, A., Wittmann, H. J. & Seifert, R. Binding kinetics and pathways of ligands to GPCRs. Trends Pharmacol. علوم. 38, 717–732 (2017).

Engelhardt, S., Grimmer, Y., Fan, G. H. & Lohse, M. J. Constitutive activity of the human beta(1)-adrenergic receptor in beta(1)-receptor transgenic mice. مول. Pharmacol. 60, 712–717 (2001).

Rasmussen, S. G. et al. Structure of a nanobody-stabilized active state of the beta(2) adrenoceptor. طبيعة سجية 469, 175–180 (2011).

Rasmussen, S. G. et al. Crystal structure of the beta2 adrenergic receptor-Gs protein complex. طبيعة سجية 477, 549–555 (2011).

Ring, A. M. et al. Adrenaline-activated structure of beta2-adrenoceptor stabilized by an engineered nanobody. طبيعة سجية 502, 575–579 (2013).

Saleh, N., Ibrahim, P., Saladino, G., Gervasio, F. L. & Clark, T. An efficient metadynamics-based protocol to model the binding affinity and the transition state ensemble of G-protein-coupled receptor ligands. J. كيم. المشاة. Model. 57, 1210–1217 (2017).

DeVree, B. T. et al. Allosteric coupling from G protein to the agonist-binding pocket in GPCRs. طبيعة سجية 535, 182–186 (2016).

Dror, R. O. et al. Pathway and mechanism of drug binding to G-protein-coupled receptors. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 108, 13118–13123 (2011).

Alvarez-Diduk, R. & Galano, A. Adrenaline and noradrenaline: protectors against oxidative stress or molecular targets? J. Phys. تشيم. ب 119, 3479–3491 (2015).

Zou, Y., Weis, W. I. & Kobilka, B. K. N-terminal T4 lysozyme fusion facilitates crystallization of a G protein coupled receptor. بلوس واحد 7, e46039 (2012).

Caffrey, M. & Cherezov, V. Crystallizing membrane proteins using lipidic mesophases. نات. بروتوك. 4, 706–731 (2009).

Hirata, K. et al. ZOO: an automatic data-collection system for high-throughput structure analysis in protein microcrystallography. Acta Crystallogr. D Struct. بيول. 75, 138–150 (2019).

Yamashita, K., Hirata, K. & Yamamoto, M. KAMO: towards automated data processing for microcrystals. Acta Crystallogr. D Struct. بيول. 74, 441–449 (2018).

Adams, P. D. et al. PHENIX: a comprehensive Python-based system for macromolecular structure solution. Acta Crystallogr. د بيول. بلوريلوجر. 66, 213–221 (2010).

Emsley, P., Lohkamp, B., Scott, W. G. & Cowtan, K. Features and development of Coot. Acta Crystallogr. د بيول. بلوريلوجر. 66, 486–501 (2010).

Chen, V. B. et al. MolProbity: all-atom structure validation for macromolecular crystallography. Acta Crystallogr. د بيول. بلوريلوجر. 66, 12–21 (2010).

Guo, D. et al. Dual-point competition association assay: a fast and high-throughput kinetic screening method for assessing ligand-receptor binding kinetics. J. Biomol. Screen. 18, 309–320 (2013).

Pettersen, E. F. et al. UCSF Chimera-a visualization system for exploratory research and analysis. J. Comput. تشيم. 25, 1605–1612 (2004).

UniProt Consortium. UniProtKB—P08588 (ADRB1_HUMAN) https://www.uniprot.org/uniprot/P08588 (2019).

UniProt Consortium. UniProtKB—P07550 (ADRB2_HUMAN) https://www.uniprot.org/uniprot/P07550 (2019).

Ghanouni, P. et al. The effect of pH on beta(2) adrenoceptor function. Evidence for protonation-dependent activation. J. بيول. تشيم. 275, 3121–3127 (2000).

Ranganathan, A., Dror, R. O. & Carlsson, J. Insights into the role of Asp79(2.50) in beta2 adrenergic receptor activation from molecular dynamics simulations. الكيمياء الحيوية 53, 7283–7296 (2014).

Dror, R. O. et al. Identification of two distinct inactive conformations of the beta2-adrenergic receptor reconciles structural and biochemical observations. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 106, 4689–4694 (2009).

Rosenbaum, D. M. et al. Structure and function of an irreversible agonist-beta(2) adrenoceptor complex. طبيعة سجية 469, 236–240 (2011).

Lomize, M. A., Lomize, A. L., Pogozheva, I. D. & Mosberg, H. I. OPM: orientations of proteins in membranes database. المعلوماتية الحيوية 22, 623–625 (2006).

Wolf, M. G., Hoefling, M., Aponte-Santamaria, C., Grubmuller, H. & Groenhof, G. g_membed: efficient insertion of a membrane protein into an equilibrated lipid bilayer with minimal perturbation. J. Comput. تشيم. 31, 2169–2174 (2010).

Case, D. A. et al. AMBER18. (University of California, San Francisco, 2018).

Wang, J., Wolf, R. M., Caldwell, J. W., Kollman, P. A. & Case, D. A. Development and testing of a general amber force field. J. Comput. تشيم. 25, 1157–1174 (2004).

Dickson, C. J. et al. Lipid14: the amber lipid force field. J. كيم. Theory Comput. 10, 865–879 (2014).

Maier, J. A. et al. ff14SB: improving the accuracy of protein side chain and backbone parameters from ff99SB. J. كيم. Theory Comput. 11, 3696–3713 (2015).

Bayly, C. I., Cieplak, P., Cornell, W. & Kollman, P. A. A well-behaved electrostatic potential based method using charge restraints for deriving atomic charges: the RESP model. J. Phys. تشيم. 97, 10269–10280 (1993).

Frisch, M. J. et al. Gaussian 16 Rev. B.01. (Wallingford, CT, 2016).

Van Der Spoel, D. et al. GROMACS: fast, flexible, and free. J. Comput. تشيم. 26, 1701–1718 (2005).

Abraham, M. J. et al. GROMACS: high performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers. SoftwareX 1–2, 19–25 (2015).

Hess, B., Bekker, H., Berendsen, H. J. C. & Fraaije, J. G. E. M. LINCS: a linear constraint solver for molecular simulations. J. Comput. تشيم. 18, 1463–1472 (1997).

Darden, T., York, D. & Pedersen, L. Particle Mesh Ewald—an N.Log(N) method for Ewald sums in large systems. J. كيم. فيز. 98, 10089–10092 (1993).

Humphrey, W., Dalke, A. & Schulten, K. VMD: visual molecular dynamics. جيه مول. Graph 14, 33–38 (1996).

Roe, D. R. & Cheatham, T. E. 3rd PTRAJ and CPPTRAJ: software for processing and analysis of molecular dynamics trajectory data. J. كيم. Theory Comput. 9, 3084–3095 (2013).

Hunter, J. D. Matplotlib: a 2D graphics environment. Comp. علوم. م. 9, 90–95 (2007).

Bonomi, M. et al. Promoting transparency and reproducibility in enhanced molecular simulations. نات. أساليب 16, 670–673 (2019).

Tribello, G. A., Bonomi, M., Branduardi, D., Camilloni, C. & Bussi, G. PLUMED 2: new feathers for an old bird. حاسوب. فيز. كومون. 185, 604–613 (2014).

Laio, A. & Parrinello, M. Escaping free-energy minima. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 99, 12562–12566 (2002).

Barducci, A., Bussi, G. & Parrinello, M. Well-tempered metadynamics: a smoothly converging and tunable free-energy method. فيز. القس ليت. 100, 020603 (2008).

Pople, J. A., Binkley, J. S. & Seeger, R. Theoretical models incorporating electron correlation. كثافة العمليات J. Quant. تشيم. 10, 1–19 (1976).

Dunning, T. H. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. I. The atoms boron through neon and hydrogen. J. كيم. فيز. 90, 1007–1023 (1989).

Kendall, R. A., Dunning, T. H. & Harrison, R. J. Electron affinities of the first‐row atoms revisited. Systematic basis sets and wave functions. J. كيم. فيز. 96, 6796–6806 (1992).


Norepinephrine Effects

To sum it up, norepinephrine acts on the alpha 1 (&alpha1), alpha 2 (&alpha2) and beta (&beta) adrenergic receptors it has a much stronger affinity for the &beta1 receptor than &beta2 or &beta3 [21, 22].

In the brain, norepinephrine increases wakefulness, vigilance, and attention. It also promotes the formation of memory and helps us make decisions [23].

Outside of the brain, norepinephrine&rsquos &ldquofight or flight&rdquo effects include:

  • Increased production of tears and pupil dilation in the eyes [24]
  • Increased volume of blood pumped through the heart [9]
  • Increased fat burning and calories burned to generate body heat [25]
  • Narrowing of blood vessels, causing an increase in blood pressure. This constriction of blood vessels (via &alpha-adrenergic receptors) decreases blood flow to the gastrointestinal tract [26, 9].
  • A release of renin in the kidneys, which keeps sodium in the bloodstream [27]
  • Increased production of glucose in the liver, either by breaking down glucose from a meal or by creating glucose from glycogen [27]
  • Increased glucose uptake in the muscles, which gets you ready to run or defend yourself. Depleting norepinephrine caused a reduction in activity in mice [28]
  • Decreased digestive activity. Norepinephrine inhibits the intestinal nervous system, causing a decrease in gut flow, blood flow, and secretion of digestive enzymes [29]

Increasing and Decreasing Norepinephrine

This neurotransmitter needs to be carefully balanced and regulated for your brain and body to stay healthy.

In the second part of this series, we&rsquoll discuss what can happen when norepinephrine is too low and what factors may increase it. In the third part, we&rsquoll go over the symptoms of having too much norepinephrine and the factors that keep it in check.

Catecholamine Testing

Doctors can check their patients&rsquo catecholamine (epinephrine, norepinephrine, and dopamine) levels through either a blood or urine test. In catecholamine blood tests, epinephrine and norepinephrine levels are expected to be significantly higher when the patient is standing up than when he or she is lying down [30, 31].

Catecholamine testing is most often done if your doctor suspects that you or your child may have one of a few rare types of tumors. These tumors all produce abnormally high levels of catecholamines, including norepinephrine:

  • Pheochromocytoma, a rare tumor of the adrenal glands [30, 32, 31]
  • Paraganglioma, a tumor of nervous tissue [33, 34, 31]
  • Neuroblastoma, a tumor of immature nervous tissue that only arises in young children [34]

If your catecholamine levels are high, your doctor will run additional tests to determine the exact cause.


Access to Document

  • APA
  • مؤلف
  • BIBTEX
  • هارفارد
  • اساسي
  • RIS
  • فانكوفر

Norepinephrine promotes triglyceride storage in macrophages via beta2-adrenergic receptor activation. / Petkevicius, Kasparas Bidault, Guillaume Virtue, Sam Jenkins, Benjamin van Dierendonck, Xanthe A M H Dugourd, Aurelien Saez-Rodriguez, Julio Stienstra, Rinke Koulman, Albert Vidal-Puig, Antonio.

In: FASEB Journal , Vol. 35, No. 2, 01.02.2021, p. e21266.

Research output : Contribution to journal › Article › Academic › peer-review

T1 - Norepinephrine promotes triglyceride storage in macrophages via beta2-adrenergic receptor activation

AU - van Dierendonck, Xanthe A M H

N1 - Publisher Copyright: © 2021 Federation of American Societies for Experimental Biology. Copyright: This record is sourced from MEDLINE/PubMed, a database of the U.S. National Library of Medicine

N2 - Tissue-resident macrophages are required for homeostasis, but also contribute to tissue dysfunction in pathophysiological states. The sympathetic neurotransmitter norepinephrine (NE) induces an anti-inflammatory and tissue-reparative phenotype in macrophages. As NE has a well-established role in promoting triglyceride lipolysis in adipocytes, and macrophages accumulate triglyceride droplets in various physiological and disease states, we investigated the effect of NE on primary mouse bone marrow-derived macrophage triglyceride metabolism. Surprisingly, our data show that in contrast to the canonical role of NE in stimulating lipolysis, NE acting via beta2-adrenergic receptors (B2ARs) in macrophages promotes extracellular fatty acid uptake and their storage as triglycerides and reduces free fatty acid release from triglyceride-laden macrophages. We demonstrate that these responses are mediated by a B2AR activation-dependent increase in Hilpda and Dgat1 gene expression and activity. We further show that B2AR activation favors the storage of extracellular polyunsaturated fatty acids. Finally, we present evidence that macrophages isolated from hearts after myocardial injury, for which survival critically depends on leukocyte B2ARs, have a transcriptional signature indicative of a transient triglyceride accumulation. Overall, we describe a novel and unexpected role of NE in promoting triglyceride storage in macrophages that could have potential implications in multiple diseases.

AB - Tissue-resident macrophages are required for homeostasis, but also contribute to tissue dysfunction in pathophysiological states. The sympathetic neurotransmitter norepinephrine (NE) induces an anti-inflammatory and tissue-reparative phenotype in macrophages. As NE has a well-established role in promoting triglyceride lipolysis in adipocytes, and macrophages accumulate triglyceride droplets in various physiological and disease states, we investigated the effect of NE on primary mouse bone marrow-derived macrophage triglyceride metabolism. Surprisingly, our data show that in contrast to the canonical role of NE in stimulating lipolysis, NE acting via beta2-adrenergic receptors (B2ARs) in macrophages promotes extracellular fatty acid uptake and their storage as triglycerides and reduces free fatty acid release from triglyceride-laden macrophages. We demonstrate that these responses are mediated by a B2AR activation-dependent increase in Hilpda and Dgat1 gene expression and activity. We further show that B2AR activation favors the storage of extracellular polyunsaturated fatty acids. Finally, we present evidence that macrophages isolated from hearts after myocardial injury, for which survival critically depends on leukocyte B2ARs, have a transcriptional signature indicative of a transient triglyceride accumulation. Overall, we describe a novel and unexpected role of NE in promoting triglyceride storage in macrophages that could have potential implications in multiple diseases.


Beta Blockers Hold Substantial Potential for Therapeutical Interventions in Cancer

Recently, more than 10 studies [see References 1-11], published in the last 3-4 years indicate the presence of high intratumoral concentrations of catecholamines and that these neurohormonal mediators affect key components of tumor biology such as tumor growth, angiogenesis, and migration or invasion [for details see References 12-13]. These studies suggest that blocking beta-adrenoreceptor-mediated signaling pathways might have beneficial effect in preventing cancer development, progression or complications.

Catecholamines (CAs), such as norepinephrine (NE), also known as noradrenaline, and epinephrine (EPI), also known as adrenaline, are end products of the sympathetic nervous system (SNS), a major component of the autonomic nervous system. Peripheral organs, including lymphoid tissues, receive extensive sympathetic innervation, and all immune cells, with the possible exception of T helper (Th)2 cells (in humans), express mostly beta2>>beta1 adrenoreceptors (ADRs). The SNS and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) axis constitute the peripheral arms of the stress system. Acute or chronic stress and conditions such as melancholic depression, social isolation, low socioeconomic status, major injury (serious traumatic injury and major burns) or major surgical procedures are associated with increased levels of stress hormones, even though different types of stress may have different neurochemical and neurohormonal ‘signatures’ or profiles, and proportions of NE vs. EPI, vs. cortisol involved [14-17].

Below is a short summary of the studies mentioned above:

Depression, low social support and elevated intratumoral norepinephrine in ovarian cancer

In 2009, and more recently in February of this year, two studies by Susan Lutgendorf and colleagues, published in Brain, Behavior, and Immunity showed that low subjective social support or depression are associated with elevated intratumoral NE in ovarian cancer and that tumor NE provides distinct information from circulating plasma concentrations. Additionally, promoter-based bioinformatic analyses revealed increased activity of several beta-adrenergically-linked transcription control pathways, including CREB/ATF, NF-κB/ Rel, STAT, and Ets family transcription factors [1-2].

The beta2-adrenergic receptor and Her2 comprise a positive feedback loop in breast cancer

In January 2011, Ming Shi et al. published a study demonstrating that Her2 over-expression and excessive phosphorylation of ERK induce an autocrine release of EPI from breast cancer cells, resulting in up-regulation of beta2-ADR expression. Her2 is a member of the epidermal growth factor receptor (EGFR) family. Given that previous studies have shown that CAs induce beta2-ADR-mediated up-regulation of Her2 expression by activating STAT3 transcription factor, the study put forward a new positive feedback mechanism for the cross-talk between Her2 and G protein-coupled receptors (GPCR) signaling. The study also indicates that this mechanism may generate synergistic signaling, and promoting the expression of both receptors, which in turn may induce the proliferation of breast cancer cells, secretion of CAs, and other proangiogenic and prometastatic factors, including IL-8 and VEGF. Of note, this mechanism may explain the switch from normal autoregulation (desensitization, internalization and down-regulation) of beta2-ADRs to, in fact, an up-regulation of these receptors, and a process that may further promote the tumor growth [3].

Catecholamines up-regulate MMP-7 expression in gastric cancer

In October 2010, Ming Shi et al. published a study indicating that up-regulation of matrix metalloproteinase (MMP)-7 expression through beta2-ADR-mediated signaling pathway is involved in invasion and metastasis of gastric cancer [4].

The sympathetic nervous system as a regulator of breast cancer metastasis
In September 2010, Erica K. Sloan and associates from the UCLA published a study demonstrating that in an orthotopic mouse model of breast cancer, physical restraint, a standardized stressor or the beta-adrenoreceptor-agonist isoproterenol increased the metastasis of primary breast tumor cells to distant tissues by 38- and 22-fold, respectively. The beta-adrenoreceptor antagonist propranolol reversed the stress-induced macrophage infiltration and inhibited the tumor spread. The study suggests that a direct regulation of macrophage biology by catecholamines constitute a previously unrecognized pathway by which hyperactivity of the SNS can activate a metastatic switch within a growing primary tumor [5].

Adrenergic modulation of focal adhesion kinase protects human ovarian cancer cells from anoikis

In May 2010, Anil Sood et al. reported that NE and EPI protect ovarian cancer cells from anoikis via a focal adhesion kinase (FAK)-mediated signaling pathway, initiated by beta2-ADRs and involving subsequent Src-associated phosphorylation of FAK. FAK is a non–receptor protein tyrosine kinase that localizes to focal adhesions and mediates physical attachment of cells to their extracellular matrix (ECM). Normal cells enter apoptosis when separated from ECM and neighboring cells (a process known as anoikis). Tumor cells develop resistance to anoikis, which allows for their survival during the process of metastasis. The study identifies NE- and EPI-induced FAK activation as a novel mechanism by which stress might accelerate the pathogenesis of ovarian cancer [6].

A combination of beta-ADR antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor improves survival rates in murine models of postoperative metastasis

In March 2010, Ariella Glasner and colleagues showed that in mice, blocking beta-ADRs with propranolol, and simultaneously inhibiting prostaglandin synthesis with etodolac significantly improves recurrence-free survival rates following 3LL or B16 primary tumor excision. The study suggests that the immediate postoperative period is critical for determining long-term tumor recurrence rates. It also promotes the clinical testing of a new approach for reducing long-term cancer recurrence: a combined blockade of excess release of catecholamines and prostaglandins in the perioperative period. Such an approach has not been tested clinically thus far [7].

Norepinephrine upregulates key angiogenic factors in human melanoma, multiple myeloma and nasopharyngeal carcinoma tumor cells

In 2006, 2008 and 2009, three studies by the group of Eric Yang and Ronald Glaser from the Ohio State University Medical Center demonstrated that NE stimulates the expression of VEGF in human melanoma tumor cell lines, multiple myeloma-derived cell lines and nasopharyngeal carcinoma tumor cells. The authors also showed that NE upregulated IL-8 and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines and MMP-2 and MMP-9 in nasopharyngeal carcinoma tumor cells. These data suggest that CAs may affect tumor progression, in part, through upregulation of factors responsible for invasion or angiogenic responses [8-10].

Norepinephrine and epinephrine increase the expression of IL-6 in human ovarian carcinoma cells

In October 2007, Monique Nilsson and colleagues reported that stress mediators, such as NE and EPI increase the expression of IL-6 mRNA and protein levels in ovarian carcinoma cells, and do so through a beta-ADR/Src tyrosine kinase signaling axis. This indicates that stress-induced activation of beta-adrenergic signal transduction pathways in ovarian tumor cells can enhance expression of highly angiogenic cytokines that supports progression of disease [11].

Previous studies and CAs-induced tumor-related immunosuppression

Apart from direct effects (most of the studies above), CAs may affect tumor growth, indirectly through effects on the immune system. These effects include an inhibition of natural killer (NK) cell activity, a key component of the anti-tumor immunity. Noteworthy, NK cells appear to be the most “sensitive” cells to the suppressive effect of stress, most likely due to the fact that NK cells probably possess the highest number of beta2-ARs among lymphoid cells. In addition, CAs reduce T-cell responses to mitogens, block the capacity of IFN-gamma to activate macrophages to a tumoricidal state, and suppress the generation of anti-tumor cytotoxicity of splenic Tc lymphocytes [14,18].

Of note, the amount of IL-12 available at the tumor site appears to be crucial for tumor regression, and low levels of IL-12 have been associated with tumor growth, while local overproduction of IL-10 seems to play an inappropriate immunosuppressive role [cf. المرجع. 17]. Although a matter of speculation, stress may contribute to these pathologic changes given that CAs (particularly EPI) are extremely potent inhibitors of IL-12 (and, thus, the development of Th1-type cells) and up-regulators of the Th2-related cytokine IL-10, which is a potent suppressor of the effector functions of macrophages, T cells, and NK cells [14,17,19-22]. An interesting recent finding, along these lines indicates that continuous stress may disrupt immunostimulatory effects of IL-12 [23].

On the other hand, CAs are able to upregulate IL-6 production by human endothelial cells, adipocytes, the liver and skeletal muscle, and IL-8 production by monocytes, lung epithelial cells and endothelial cells, indirectly, via an effect on platelets [cf. المرجع. 14]. Thus, these effects of CAs in various normal cells may act in concert with the above-mentioned effects on IL-6 and IL-8 in tumor cells, and promote angiogenesis and disease progression.

The differences between inhibitory vs. certain ‘stimulatory’ effects of CAs can be explained by some differences of systemic vs. local effects or intracellular pathways involved (e.g. cAMP may enhance transcription through cAMP-responsive element in the regulatory region of the IL-10 and IL-6 genes), and in general, by the concept developed in the 1990s that stress hormones and CAs induce a selective suppression of Th1 responses and Th1-related cellular immunity, and a Th2 shift toward humoral immunity, rather than generalized immunosuppression, as previously believed [14,17,19-22]. Thus, this unique ‘signature’ of CAs – a selective and potent inhibition of Th1, NK and cellular immune responses that are key component of the anti-tumor immunity, and an upregulation of IL-10, a potent immunosuppressive agent, along with the highly angiogenic cytokines IL-6, IL-8 and VEGF, may, overall, provide systemic and/or local (micro)environment that may enhance or promote to a great extent the growth of certain tumors.

الاستنتاجات

An increasing body of evidence indicates that CAs through stimulation of beta-ADRs are involved in tumor development and tumor-related immunosuppression. Thus, blocking beta-adrenoreceptor-mediated signaling pathways may open a new window of opportunities, and provide new conceptual advances in the therapy of malignancies. This may also suggest that conceptual frameworks derived from the field of neuroendocrine-immunology and studies at the interface between neurosciences, endocrinology and immunology hold substantial potential for the development of promising therapeutical interventions in common human diseases.

  1. Lutgendorf SK et al. Social isolation is associated with elevated tumor norepinephrine in ovarian carcinoma patients. Brain Behav Immun, 2011, 25:250.
  2. Lutgendorf SK et al. Depression, social support, and beta-adrenergic transcription control in human ovarian cancer. Brain Behav Immun, 2009, 23:176.
  3. Shi M et al. The beta2-adrenergic receptor and Her2 comprise a positive feedback loop in human breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat, 2011, 25:351.
  4. Shi M et al. Catecholamine up-regulates MMP-7 expression by activating AP-1 and STAT3 in gastric cancer. Mol Cancer, 2010, 9:269.
  5. Sloan EK et al. The sympathetic nervous system induces a metastatic switch in primary breast cancer. Cancer Res, 2010, 70:7042.
  6. Sood AK et al. Adrenergic modulation of focal adhesion kinase protects human ovarian cancer cells from anoikis. J Clin Invest, 2010, 120:1515
  7. Glasner A. et al., Improving survival rates in two models of spontaneous postoperative metastasis in mice by combined administration of a beta-adrenergic antagonist and a cyclooxygenase-2 inhibitor. J Immunol, 2010, 184:2449.
  8. Yang EV et al. Norepinephrine upregulates VEGF, IL-8, and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines: implications for stress-related enhancement of tumor progression. Brain Behav Immun, 2009, 23:267.
  9. Yang EV, Donovan EL, Benson DM, Glaser R. VEGF is differentially regulated in multiple myeloma-derived cell lines by norepinephrine. Brain Behav Immun, 2008, 22:318.
  10. Yang EV et al. Norepinephrine up-regulates the expression of vascular endothelial growth factor, matrix metalloproteinase (MMP)-2, and MMP-9 in nasopharyngeal carcinoma tumor cells. Cancer Res, 2006, 66:10357.
  11. Nilsson MB et al. Stress hormones regulate interleukin-6 expression by human ovarian carcinoma cells through a Src-dependent mechanism. J Biol Chem, 2007, 282:29919.
  12. Thaker PH and Sood AK. Neuroendocrine influences on cancer biology (The Neuroendocrine Impact of Chronic Stress on Cancer). Semin Cancer Biol, 2008, 18:164.
  13. Moreno-Smith M, Lutgendorf SK and Sood AK. Impact of stress on cancer metastasis. Future Oncol, 2010, 6:1863.
  14. Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP and Vizi ES. The sympathetic nerve – an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system. Pharmacol Rev, 2000, 52:595.
  15. Chrousos GP. Stress and disorders of the stress system. Nat Rev Endocrinol, 2009, 5:374.
  16. Goldstein DS and Kopin IJ. Adrenomedullary, adrenocortical, and sympathoneural responses to stressors: a meta-analysis. Endocr Regul, 2008, 42:111.
  17. Elenkov IJ and Chrousos GP. Stress Hormones, Th1/Th2 patterns, Pro/Anti-inflammatory Cytokines and Susceptibility to Disease. Trends Endocrinol Metab, 1999, 10:359.
  18. Ben-Eliyahu S, Page GG and Schleifer SJ. Stress, NK cells, and cancer: Still a promissory note. Brain Behav Immun, 2007, 21:881.
  19. Elenkov IJ, Papanicolaou DA, Wilder RL and Chrousos GP Modulatory effects of glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: clinical implications. Proc Assoc Amer Physic, 1996, 108:374.
  20. Panina-Bordignon P et al. Beta2 agonists prevent Th1 development by selective inhibition of interleukin-12. J Clin Invest, 1997, 100:1513.
  21. Woiciechowsky C et al. Sympathetic activation triggers systemic interleukin-10 release in immunodepression induced by brain injury. Nat Med, 1998, 4:808.
  22. Elenkov IJ et al. Low- versus high-baseline epinephrine output shapes opposite innate cytokine profiles: presence of Lewis- and Fischer-like neurohormonal immune phenotypes in humans? J Immunol, 2008, 181:1737.
  23. Levi B et al. Continuous stress disrupts immunostimulatory effects of IL-12 (Article in press). Brain Behav Immun (2011), doi:10.1016/ j.bbi.2011.01.014. [Epub ahead of print].

Related stories you may like: Beta-Adrenoceptors and Tumor Development


Peripheral Artery Disease in Hypertension

Β-Blockers

All β-adrenergic antagonists compete with catecholamines for binding at sympathetic receptor sites in multiple tissues. These drugs block sympathetic stimulation mediated by β 1-adrenergic receptors in the heart and β 2-receptors in vascular smooth muscle resulting in decreases in heart rate and arterial resistance, respectively. Increases in peripheral blood flow are the consequence of this decrease in resistance unless there is significant obstruction to flow that results in a decrease in flow distally. Theoretically, in patients with PAD, nonselective β-blockers would be associated with such a decrease in flow with a resulting increase in the probability for either the onset or worsening of claudication symptoms. Conversely, β-blockers that are selective for cardiac tissue (β 1) would be expected to be associated with less of a reduction in peripheral flow and therefore less symptoms.

The potential benefit of this class of medications has been examined in several studies of either selective or nonselective β-blockers as well as those without intrinsic sympathomimetic activity (ISA) in subjects with PAD. In a small 1983 study directly comparing propranolol (nonselective) and metoprolol (β 1 selective), neither drug decreased the time to initial symptoms of IC or intolerable pain. 29a In 1991, Radack and Deck conducted a meta-analysis of the available randomized controlled trials studying β-adrenergic blockers in patients with mild to moderate PAD. After pooling 11 available treatment comparisons from six trials, the results showed no significant difference in pain-free walking distance. Only one study reported that certain β-blockers were associated with worsening of intermittent claudication. 29b

In 1997, a comparison of celiprolol, atenolol, and isosorbide dinitrate in a placebo controlled trial in 56 patients with chronic ischemic heart disease and stage IIb PAD was published. Patients on 50 mg/day atenolol (β 1 selective) showed a significant reduction in both pain-free and maximal walking distance compared with the controls, whereas those in the celiprolol (β 1 with ISA) or isosorbide dinitrate arms demonstrated significant increases in pain-free and maximal walking distance compared with the control group. 29c


Why Is Epinephrine Used With Lidocaine In Local Anesthesia Rather Than Norepinephrine?

Maybe I'm just not understanding how the adrenergic receptors work. From what I read, beta-1 receptors are dominant in the heart, while beta-2 are dominant in vascular smooth muscle. Epinephrine works on both beta-1 and beta-2 receptors, while norepinephrine only works on beta-2 (edit: actually beta ONE). I have two questions about this:

When someone is given, say, epinephrine, how would you be sure that it binds to the correct receptors (in this case, beta-1)?

I know epi is used in conjunction with anesthetics to cause vasoconstriction of the blood vessels, thus limiting the systemic spread of anesthetic. But how does this make sense? If epinephrine works on both receptors, and there are more beta-2 receptors in vascular smooth muscle, wouldn't the epinephrine cause vasoDILATION?

Just insanely confused about this. Maybe my info is wrong, or maybe I'm not understanding how chemicals actually bind at the synapses.

This concept is hugely important in emergency medicine where Epinephrine is given in different dosages for different things with different effects. You don't want to treat a heart attack with epinephrine in the same dosage and concentration as you would for someone who is in anaphylactic shock.

See figure 10. See also this paragraph:

Levonordefrin (NeoCobefrin) is the vasopressor combined with 2% mepivacaine solutions in the United States. It closely resembles norepinephrine rather than epinephrine and lacks activity at Beta2 receptors. Epinephrine increases heart rate and systolic pressure but lowers diastolic pressure. In contrast, systemic administration of norepinephrine increases systolic, diastolic, and mean arterial pressures, and this triggers a reflex slowing of heart rate.18 (This is illustrated and explained in Figure 10.) Levonordefrin has been suggested as an alternative to epinephrine-containing local anesthetics when treating patients with cardiovascular heart disease because it does not increase heart rate. However, advocates fail to consider its undesirable influence on blood pressure. The 1 : 20,000 levonordefrin concentration found in mepivacaine is considered equipotent to standard 1 : 100,000 epinephrine concentrations in terms of alpha receptor activity (vasoconstriction). After infiltration, they have equivalent efficacy for constricting submucosal vessels, and their influences on local hemorrhage and anesthetic absorption are similar.


Clinical–Translational Advances

Because β-adrenergic signaling modulates tumor progression via multiple downstream molecular pathways, β-antagonists may provide a highly leveraged adjuvant therapy strategy with pleiotropic impacts on the primary tumor, its surrounding microenvironment, and metastatic target sites. The biologic appeal of this concept is enhanced by the widespread availability of safe, inexpensive, and well-understood β-antagonists (4). However, several issues need to be resolved to establish the translational potential of β-blockers as adjuvant therapy for cancer.

The most pressing need involves direct assessment of β-antagonists′ clinical efficacy in randomized phase II trials. Conflicting results from currently available nonrandomized observational studies (11–15, 56) suggest that further observational studies are not likely to definitively establish the clinical utility of β-blockers in cancer because of methodologic difficulties such as (i) confounding by indication (e.g., the primary historic indication for β-blockade, cardiovascular disease, shares common pathophysiologic drivers with cancer progression such as smoking, adiposity, and systemic inflammation) (ii) confounding with other pharmacologic exposures that may affect cancer progression (e.g., angiotensin-converting-enzyme inhibitors) (iii) absence of information on influential risk factors and treatment parameters (e.g., cardiovascular data sets provide limited information on cancer progression and/or mortality risk factors, and cancer-related data sets provide limited measures of β-blocker agents and/or utilization) and, (iv) time- and practice pattern-related confounding of cancer survival trends with β-blocker utilization trends (particularly for nonselective β-antagonists that are most likely to be efficacious, as outlined below). Randomized controlled trials provide the only certain way to overcome such biases and definitively assess the protective effects of β-antagonists' on clinical cancer progression. The availability of preclinical data and approved, safe, and inexpensive β-antagonists with well-understood pharmacology and minimal side effects provides a favorable risk–benefit profile for initial phase II proof-of-concept trials in clinical oncology.

Clinical trial initiation will require selection of optimal disease settings and treatment regimens for assessing clinical impact. Preclinical laboratory models and human pharmaco-epidemiologic studies both suggest that β-antagonists are likely to be most effective in inhibiting the micrometastatic spread of early-stage tumors, as opposed to chemoprevention of new tumors or reduction of advanced tumor burdens. As such, it makes sense to target tumor types such as breast or prostate cancer that are routinely detected at early stage, metastasize via inflammatory and circulatory mechanisms already linked to β-adrenergic signaling, and are sufficiently prevalent to provide high-power detection of group differences amid the low progression and/or recurrence rates characteristic of early-stage disease. In the context of breast cancer, some epidemiologic data suggest that β-antagonists may be particularly valuable in the context of estrogen receptor/progesterone receptor/Her2 triple-negative breast cancer (13). Initial trials should also target disease settings such as ovarian carcinoma and malignant melanoma for which extensive preclinical or pharmaco-epidemiologic data already exist and suggest a significant therapeutic potential.

Optimal β-antagonist regimens also need to be defined, including the specific agent, the timing of its initiation, and the duration of treatment. Pharmacologic dissection of preclinical models of ovarian, breast, and prostate cancer reveal SNS effects to be mediated predominantly by β2- or β3-adrenergic receptors (16, 19, 27, 55). Nonselective β-antagonists such as propranolol and nadolol have been highly active in these model systems, but the more commonly prescribed β1-selective agents such as atenolol generally failed to inhibit SNS effects on tumor progression. Similar effects have been observed in pharmaco-epidemiologic analyses of breast cancer, with nonselective β-antagonists showing comparable (13) or greater protective effects than β1-selective agents (12). Given these observations, the use of nonselective antagonists such as propranolol would provide the broadest biologic leverage and minimize the risk of missing an active β-receptor target. CNS adrenergic receptors seem to play a role in some protective effects of β-antagonists, suggesting that CNS-penetrant agents such as propranolol may be preferred over agents that do not cross the blood–brain barrier such as nadolol. Experimental data showing that β-antagonists can inhibit surgery-induced metastasis (24, 39, 40) suggest initiation prior to surgery (i.e., neoadjuvant) and perhaps in combination with an NSAID. The duration of β-blockade required to reduce tumor progression and/or recurrence rates has not been determined, but long-term β-blockade has routinely been used in cardiology and would seem to provide an appropriate starting point in oncology.

Beta-blocker treatment could potentially be targeted on the basis of tumor characteristics such as the expression of β-receptors (57) or their downstream target genes (48), or on the basis of patient characteristics such as stress or anxiety levels (9, 58, 59). However, there is currently no evidence that any patient- or tumor-level characteristics affect β-blocker efficacy in clinical oncology. As such, initial randomized clinical trials should target the general disease settings in which β-blockade is likely to be most effective (as outlined above) and collect additional patient- and tumor-specific data to support responder analyses identifying predictive biomarkers of treatment efficacy. Several reasons why tumor β-receptor expression might not provide an accurate predictive biomarker include the fact that receptor expression does not assess the amount of SNS norepinephrine/epinephrine ligand impinging upon the receptor and potential adrenergic effects at extratumoral sites, such as metastatic target tissues or the bone marrow hematopoietic generation of subsequently infiltrating macrophages and lymphocytes (22, 60).

Although a variety of translational parameters remain to be optimized, a growing body of preclinical and pharmaco-epidemiologic data suggests that β-adrenergic antagonists hold considerable promise for inhibiting the pleiotropic effects of SNS activation on tumor progression and metastasis. Over the next few years, we can expect further data expanding the range of tumor types examined, identifying additional mechanisms of β-adrenergic effects on tumor progression, and initial randomized clinical trials assessing the efficacy of β-blockade as an adjuvant therapy in clinical oncology.