معلومة

كيف يمكن أن يتسبب الجين المتحور في حدوث طفرة عند إيقاف تشغيله؟

كيف يمكن أن يتسبب الجين المتحور في حدوث طفرة عند إيقاف تشغيله؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

تعريف "Mutator" - جين يزيد من معدل تحور واحد أو أكثر من الجينات الأخرى.

ومع ذلك ، في كتاب "البيولوجيا الجزيئية للخلية" (بروس ألبرتس) ، ينص على أنه عندما يتم إيقاف طفرة ، فإن هذا الإغلاق يزيد من معدل الطفرة. كيف تعمل هذه العملية؟ يبدو أنه يتعارض مع تعريفه؟ إذا تم إغلاق الطفرة ، فكيف يمكن أن تخلق طفرات؟


طفرة تنظيمية جينية مرتبطة بسرطان الطفولة النادر

ماديسون ، ويسكونسن - تم ربط عيب واحد في جين يرمز لهستون - "بكرة" تغلف الحمض النووي الخامل - بسرطانات الأطفال في دراسة نُشرت اليوم في المجلة علم.

لويس ، الأستاذ المساعد في الكيمياء الجزيئية الحيوية في كلية الطب والصحة العامة بجامعة ويسكونسن: "على عكس معظم السرطانات التي تتطلب ضربات متعددة ، وجدنا أن هذه الطفرة المعينة يمكن أن تشكل ورمًا في حد ذاته". ماديسون.

تستمد الهيستونات نمطها من نفس الجينوم الذي تساعد في حزمها وتنظيمها. يقول لويس: "وظيفة هيستون اليومية هي ضغط الجينوم". "يأخذ الهيستون ستة أقدام من الحمض النووي ويضعه في شيء يبلغ قطره بضعة ميكرونات."

بدأ لويس استكشاف طفرات الهيستون قبل وقت طويل من وصوله إلى معهد ويسكونسن للاكتشاف التابع لجامعة واشنطن ماديسون عام 2013. في منشور في ذلك العام ، اكتشف هو وزملاؤه آلية حدوث طفرة في الهيستون مرتبطة بورم دماغي قاتل يسمى DIPG.

نظرًا لأن طفرة DIPG غيّرت دائمًا نفس الحمض الأميني في نفس الموقع في جين هيستون ، فقد عرف لويس شيئًا مميزًا بشأنه.

تلعب Histones دورًا في سلسلة "Rube Goldberg" التي تنشط الجينات أو تُسكِتُها. خلال هذه العمليات ، يتم ترصيع الهيستون بمجموعات كيميائية معينة تجذب البروتينات التي بدورها تبدأ أحداثًا أخرى.

قد تكون النتيجة النهائية هي تكوين البروتين ، أو عملية أخرى تستخدم الحمض النووي ، أو آلية تقوم بالعكس وإسكات الحمض النووي.

في الدراسة الحالية ، أظهر لويس وزملاؤه القوة غير العادية لطفرة هيستون. يقول: "لم يخطر ببال أحد أن طفرة هيستون واحدة يمكن أن تسبب السرطان ، لأنك تحصل على 15 نسخة من جين هيستون من كل والد" ، ومن المفترض أن تعوض هذه الجينات الأخرى عن الطفرة الفردية.

في العمل السابق على DIPG ، وجد لويس أن الطفرات يمكن أن تسبب الهيستون لتثبيط إنزيم PRC2 ، الذي يعطل الجينات عن طريق ضغطها. ومع ذلك ، فإن فعل الإسكات هذا يفقد إذا تم تثبيط PRC2 نفسه بواسطة طفرة هيستون ، كما يقول لويس ، "وهذا يؤدي إلى التعبير الجيني الشاذ".

إسكات الجينات أمر لا غنى عنه. على الرغم من أن جميع أنواع الخلايا البشرية تقريبًا تحتوي على كل واحد من جيناتنا الفردية البالغ عددها 20000 ، "فإن معظمها يتوقف عن العمل في أي نوع من الخلايا لأنه معبأ وغير قادر على العمل كنموذج للبروتينات" ، كما يقول لويس.

في عام 2014 ، أظهر لويس وزملاؤه أن طفرة هيستون في وضع يسمى K27 يمكن أن تمنع تمايز الخلايا الجذعية العصبية ، مما يجعلها في حالة بدائية عرضة للنمو غير المنضبط.

بعد ذلك بوقت قصير ، وجدت مجموعة في المملكة المتحدة أن 95 في المائة من الأورام الأرومية الغضروفية ، وهو سرطان نادر في العظام لدى المراهقين ، يحتوي على طفرة مماثلة في الموضع K36 على جين الهيستون.

الجديد علم ركزت الدراسة على طفرة K36 ، التي تمنع التخصص في نوع الخلايا الجذعية التي يمكن أن تشكل الغضاريف والعظام والدهون. عندما أدخل الباحثون هذه الطفرة في الفئران ، كانت النتيجة ساركوما أطفال غير متمايزة (سرطان النسيج الضام) ، كما هو متوقع بسبب توقف نمو الخلايا الجذعية الناجم عن طفرة K36.

قام لويس وزملاؤه من جامعتي روكفلر وماكجيل أيضًا بفحص الأنسجة البشرية من الأورام اللحمية غير المتمايزة ورأوا نفس طفرة K36 في 20 بالمائة من العينات. يقول لويس: "ما كنا نتعلمه في الفئران انعكس على الأمراض التي تصيب الإنسان ، ولم يكن مجرد قطعة أثرية غريبة من الفئران".

على الرغم من أن بعض الطفرات الجينية قوية بما يكفي لإحداث السرطان من تلقاء نفسها ، "كانت هذه هي المرة الأولى التي يثبت فيها أن طفرة جينية هيستون تسبب السرطان في حد ذاتها" ، كما يقول لويس. يقول إن النتيجة كانت أكثر إثارة للدهشة ، "لأن هناك 29 جينة هيستون سليمة ، والطفرات الأخرى التي توجد عادة في أورام البالغين كانت غائبة. وهذا ما نسميه السلبي السائد هو التفاحة الفاسدة التي تفسد البرميل. هذه طفرات قوية جدا ".

يقول لويس إن هذه المعرفة الأساسية بسرطان معين ضرورية لبدء اختبار الدواء. "ما لم يكن لديك هذا النموذج ، من أين ستبدأ؟"

يقول لويس ، الذي يتعاون مع شركة أدوية لمعرفة "كيف اكتشف هيستون الطافرة تثبيط هذا الإنزيم."

قد يكون الدواء الذي يثبط PRC2 قادرًا على علاج سرطان الثدي النقيلي ، حيث قد يكون الإنزيم مفرط النشاط.

بعيدًا عن السرطان ، يلاحظ لويس أن تعديل الهيستون "يعمل جنبًا إلى جنب مع آليات أخرى ، لذلك من المهم فهم التطور البشري بشكل عام."

ديفيد تينينباوم ، 608-265-8549 ، [email protected]

تم دعم هذا البحث من قبل المعاهد الوطنية للصحة (المنحة # P01CA196539) ومصادر أخرى.

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة إلى EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


مقدمة

السرطان هو مرض معقد ينشأ عن التأثير المتضافر للتغيرات الجينية المتعددة (epi) التي تؤدي إلى خلل في تنظيم المسار عن طريق التغييرات في عدد نسخ الجينات ، ومثيلة الحمض النووي ، والتعبير الجيني ، والوظيفة الجزيئية (1-3). يمكن أن تختلف مجموعات محددة من هذه التعديلات ، حتى في السرطانات المتشابهة من الناحية النسيجية. حتى وقت قريب ، منعت قابلية التوسع المحدودة للتجارب الجينية التوصيف الكامل لهذه التعقيدات والتباينات الآن ، يمكن لتجارب جينوم السرطان واسعة النطاق أن تصنف التعديلات مع تغطية تصل إلى الإكسوم الكامل عبر عشرات إلى مئات العينات (1 ، 2 ، 4). يمكن لتقنيات المعلوماتية الحيوية استجواب هذه البيانات وتحديد التعديلات التي تؤدي بشكل تعاوني إلى الإصابة بالسرطان (5-10) ، حتى مع خصوصية المريض (6).

تم استخدام التعديلات التي تؤثر على مستويات التعبير الجيني [على سبيل المثال ، تعديل رقم النسخ (CNA) ومثيل الحمض النووي] في جينومات السرطان لتحديد الجينات المحركة والأنواع الفرعية الجزيئية لسرطان معين (11 ، 12). حددت هذه التعديلات الجينات الورمية التي يتم تنشيطها عن طريق زيادة التعبير [كما يمكن أن يحدث مع مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) ، على سبيل المثال] أو مثبطات الورم التي تم تعطيلها عن طريق التعبير المنخفض (كما يمكن أن يحدث مع RB1 ، على سبيل المثال). أظهر Verhaak وزملاؤه أنه يمكن تحديد 4 أنواع فرعية من ورم أرومي دبقي [الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM)] باستخدام مجموعة فرعية من بيانات تعبير GBM أطلس جينوم السرطان (TCGA) (11). في تلك الدراسة ، قام المؤلفون أيضًا بتجميع الطفرة و CNA مع الأنواع الفرعية GBM المعرفة بالتعبير. يمكن أيضًا استخدام زيادة التعبير لتحديد الجينات الأساسية الخاصة بالسرطان ، وإدمان الجينات الورمية ، والفتك الاصطناعي (13 ، 14).

إن فهم الأنواع الفرعية والأنماط التوليفية الخاصة بالمريض من التغيرات الجينية (epi) في الأورام يعد بإبلاغ النظم العلاجية. أولاً ، قد تكون أنماط التعبير الشائعة لنوع فرعي مفيدة فيما يتعلق بالعقاقير الأكثر ملاءمة لمجموعة من المرضى. على سبيل المثال ، يحتوي النوع الفرعي GBM العصبي على معدل مرتفع من التعبير المفرط لـ EGFR و ERBB2 ، لكن المرضى الذين يعانون من GBM العصبي غير EGFR و / أو ERBB2 الإيجابي قد لا يستفيدون من مثبطات مستقبلات التيروزين كيناز. ثانيًا ، يمكن للتغييرات في الجينات غير المستهدفة تعديل فعالية العلاجات المستهدفة (أي مقاومة الأدوية). على سبيل المثال ، تستجيب الأورام الإيجابية لـ EGFR لـ gefitinib ، لكن تضخيم الجين الورمي الأولي MET يمكن أن يسبب مقاومة (15). تستجيب الأورام التي تفرط في التعبير عن ERBB2 للتراستوزوماب ، لكن طفرة الفوسفوينوزيتيد -3 كيناز (PI3K) يمكن أن تسبب مقاومة تراستوزوماب (15). أخيرًا ، يمكن أن تكون الجينات الأساسية الخاصة بالسرطان ، وإدمان الجينات الورمية ، والفتك التركيبي نقاط ضعف قابلة للأدوية في الأورام (13 ، 14). والجدير بالذكر أنه في حين أن الأساليب الحالية للفحص المميت الصناعي يمكن أن تحدد نقاط الضعف هذه ، فإن بعض الدراسات تشير إلى أن النظر في التفاعلات الزوجية المعزولة يحد من قابلية التعميم. على سبيل المثال ، قامت 3 مجموعات بفحص سرطانات فريدة مدفوعة بـ KRAS للتفاعلات المميتة الاصطناعية واستعادت 3 قوائم فريدة من الجينات الاصطناعية المميتة باستخدام كراس يشير هذا إلى أن التفاعلات المميتة التركيبية المحددة كانت مجموعة فرعية من شبكات أكبر وأكثر تعقيدًا (أي خصوصية السياق).

تعتمد العديد من مناهج المعلوماتية الحيوية الحالية لتقييم الأنماط المعقدة للانحرافات الوراثية (epi) في السرطان على المعرفة الموجودة مسبقًا بالتعليقات التوضيحية الجينية ومجموعات الجينات وتفاعلات البروتين والبروتين والمسارات المنسقة. يعد تحليل إثراء مجموعة الجينات طريقة مستخدمة على نطاق واسع لتفسير مستويات التعبير الجيني التفاضلي ، بناءً على الوظائف الموصوفة سابقًا وعضويات المسار. استخدم Vaske وزملاؤه بيانات CNA والتعبير لاستنتاج أنشطة المسار الخاصة بالمريض في عينات TCGA GBM (6). في هذا التقرير ، حدد المؤلفون أنواعًا فرعية من GBM باستخدام المسارات المستخلصة من المعهد الوطني للسرطان - قاعدة بيانات تفاعل مسار الطبيعة.

هنا ، نقدم نهجًا جديدًا لتحديد الجينات التي تتطلبها الأورام للتقدم والبقاء ، مع خصوصية على مستوى المريض ، من خلال الكشف الشامل والسريع عن الارتباطات بين التعبير الجيني والطفرة. تقوم الطريقة بعمل استنتاجات مباشرة من مجموعة من عينات الجينوم السرطاني ولا تعتمد على المعرفة الموجودة مسبقًا بوظيفة الجين أو التفاعلات. نقترح أن هذا النهج غير المتحيز له فائدة لاستكمال نتائج مجموعة الجينات الحالية والأساليب القائمة على المسار. نطبق طريقة لفحص العلاقة بين التعبير والطفرة في عينات الورم TCGA GBM. تشير نتائجنا إلى أن هذا النهج يمكن أن يكون مفيدًا في تحديد الجينات التي تشارك في تطور السرطان ، وشبكات الجينات التي تعزز السرطان من خلال التعديلات الجينية والترانسكريبتوم مجتمعة ، والجينات الخاصة بالسرطان القابلة للعقاقير ، والتفاعلات المميتة الاصطناعية.


تعمل كبومة ليلية

عادةً ما يحتاج الأشخاص الذين يعانون من اضطراب طور النوم المتأخر إلى ثماني ساعات من الراحة كل ليلة ، على الرغم من أن هذه الفترة تبدأ في وقت متأخر عن معظم الأشخاص. بسبب الطريقة التي تنظم بها المدارس وأماكن العمل يومهم - مثل اتباع المعيار 9 صباحًا إلى 5 مساءً. يوم العمل - قد يكون من الصعب الحصول على القدر الكامل من النوم الموصى به.

يقول بارتش: "على الرغم من أنه لا يؤثر جوهريًا على حاجتك إلى النوم أو مقدار النوم الذي تحتاجه لتشعر بالراحة ، إلا أن هناك حدودًا عملية يضعها المجتمع علينا". "علينا أن نستيقظ ، بغض النظر عن مدى شعورنا بالراحة في الصباح ، والذهاب إلى العمل والمدرسة."

تستجيب إيقاعات الساعة البيولوجية للإنسان بشدة للضوء. عندما تغرب الشمس في الليل وتشرق في الصباح ، فإن التغيير في الضوء يشير إلى أن أجسامنا تتوقف أو تبدأ.

عندما تتنافس ساعة المجتمع مع ساعة الجسم الطبيعية ، تتأثر العمليات البيولوجية المرتبطة بإيقاعات الساعة البيولوجية ، مثل إنتاج الميلاتونين والتمثيل الغذائي ، بشكل سلبي. يعاني الكثير من الناس من ذلك خلال التوقيت الصيفي ، ويشعر الأشخاص الذين يعانون من اضطراب طور النوم المتأخر بهذا الخلاف يوميًا.

يقول بارتش: "لا شيء من هذا تقريبًا باختياره. ترميز الوقت مشفر في بيولوجيتنا ونحن نوع من العبيد لساعتنا الداخلية ، سواء كانت تعمل بسرعة أو لفترة طويلة."


قد تساعد الطفرة في الإصابة بسرطان الدم النخاعي الحاد

"تشير النتائج إلى أن كينازات التيروزين قد تكون فئة مهمة من الجينات المسببة للسرطان في سرطان الدم" ، كما يقول الباحث الرئيسي مايكل إتش توماسون ، أستاذ مساعد في علم الوراثة والطب. كما تشير إلى أن الأدوية المصممة لتثبيط هذه الجزيئات قد توفر علاجات جديدة فعالة لهذا المرض الفتاك.

ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) هو سرطان يصيب خلايا الدم البيضاء غير الناضجة. يمكن أن يؤدي إلى فقر الدم الشديد ونقص المناعة وغالبًا ما يكون مميتًا. على الرغم من أن AML تمثل أقل من 3 في المائة من جميع أنواع السرطان ، إلا أنها السبب الرئيسي للوفاة بالسرطان بين الأمريكيين دون سن 35. كما أنها تصيب كبار السن ، الذين يصعب علاجهم.

يعاني حوالي 12 بالمائة من مرضى AML من خلل في الكروموسومات يدمج قطعة من الكروموسوم 21 في الكروموسوم 8. تؤدي الطفرة الجينية إلى إنتاج بروتين غير طبيعي يُعرف باسم aml1-eto. لكن هذا التغيير وحده لا يكفي للتسبب في الإصابة بابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) لدى البشر أو الحيوانات.

قام توماسون وزملاؤه بفحص الفئران المزروعة بخلايا نخاع العظام التي احتوى بعضها على عيب aml1-eto وخلل في جين مستقبل التيروزين كيناز المعروف باسم tel-pdgfrb. مع هاتين الطفرتين ، طورت الفئران الفئران AML مع جين الاندماج aml1-eto فقط الذي لم يصاب بالمرض.

يقول المؤلف الأول جاي إل جريسولانو ، دكتوراه ، وزميل ما بعد الدكتوراه في مختبر توماسون: "هذه هي الدراسة الأولى التي تُظهر أن مستقبلات التيروزين كيناز المنشط يمكن أن تتعاون مع aml1-eto لإنتاج AML في حيوانات المختبر". "إنه يثير احتمال استخدام مجموعة من العلاجات المصممة لتثبيط مستقبلات aml1-eto ومستقبلات التيروزين كيناز يومًا ما للسيطرة على هذا المرض."

تعمل كينازات التيروزين على تعزيز التفاعلات الكيميائية في الخلايا ، لا سيما تلك التي تشارك في انقسام الخلايا. عادة ، يتم تنظيم هذه الجزيئات بعناية للحفاظ على غطاء محكم لنمو الخلايا. لكن يمكن أن يفقدوا هذا التنظيم عندما تتغير جينات التيروزين كيناز. بدلاً من تشغيل التفاعلات فقط عندما يكون ذلك مناسبًا ، على سبيل المثال ، يعمل بروتين tel-pdgfrb باستمرار ، مثل المحرك الذي لا يتوقف عن العمل.

يقول جريسولانو: "يمكن أن تدفع الطفرات في كينازات التيروزين الخلايا إلى الانقسام". "إذا تم دمج هذا مع طفرة تمنع الخلايا من النضج ، كما يفعل جين aml1-eto ، يمكن أن يؤدي ذلك إلى الإصابة بالسرطان."

على سبيل المثال ، الطفرات في الجين المعروف باسم flt3 (وضوحا flit 3) ، أيضًا في عائلة جين التيروزين-كيناز ، هي من بين الطفرات الأكثر شيوعًا لدى الأشخاص المصابين بمرض AML. يجري تطوير الأدوية التي تحجب flt3 كعلاج محتمل لـ AML. يرتبط Tel-pdgfrb ارتباطًا وثيقًا بـ flt3.

يقول توماسون: "تدعم هذه الدراسة أيضًا فكرة أن كينازات التيروزين قد تكون أهدافًا جديرة بالاهتمام لأدوية جديدة لعلاج ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML)".

جريسولانو جيه إل ، أونيل جيه ، كاين جيه ، توماسون إم إتش. يتعاون مستقبل التيروزين كيناز المنشط ، TEL-PDGFRB ، مع AML1-ETO للحث على سرطان الدم النخاعي الحاد في الفئران. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم ، 100 (16) ، 9506-9511 ، 5 أغسطس 2003.

دعم هذا البحث بتمويل من المعهد الوطني للسرطان وجمعية اللوكيميا والأورام اللمفاوية.

أعضاء هيئة التدريس المتفرغون والمتطوعون في كلية الطب بجامعة واشنطن هم الأطباء والجراحون في مستشفيات بارنز-يهود ومستشفى سانت لويس للأطفال. تعد كلية الطب واحدة من مؤسسات البحث الطبي والتعليم ورعاية المرضى الرائدة في البلاد. من خلال ارتباطاتها مع مستشفيات بارنز-يهودي ومستشفى سانت لويس للأطفال ، ترتبط كلية الطب بـ BJC HealthCare.

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة إلى EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


التداعيات التطورية

تثير التحليلات السابقة عددًا من القضايا حول تطور معدل الطفرات التي يبدو أنها لم يتم تقديرها في السابق. مع تساوي جميع الأشياء الأخرى ، فإن التكلفة الطفرية للتطور في الأنواع متعددة الخلايا هي دالة ناتج عن عدد الانقسامات في سلالات خلوية مختلفة ومعدل الطفرة لكل انقسام خلية ، لذلك ، من حيث المبدأ ، يمكن أن تكون تكلفة زيادة تعدد الخلايا يتم القضاء عليه عن طريق تقليل معدل الطفرات. ومع ذلك ، لا يتم ملاحظة هذا التعويض ، حيث يبدو أن حقيقيات النوى لديها مستويات أقل من إخلاص النسخ المتماثل مقارنة بدائيات النوى ، على كل من الانقسام لكل خلية وعلى أساس كل جيل. وهكذا ، يبدو أن تطور تعدد الخلايا المعقدة كان مصحوبًا بزيادة في تكلفة الطفرات ، سواء من حيث الضرر الجسدي المستحث أو من حيث زيادة تراكم الطفرات الضارة في السلالة الجرثومية. ربما ساهمت ثلاثة عوامل على الأقل في حدوث مثل هذه الحالة.

أولاً ، نظرًا لأن التكاثر يسبب الطفرات الجينية ، فإن أي زيادة في عدد انقسامات الخلايا الجرثومية ستشجع معدل طفرة أعلى لكل جيل ، مما يجعل الأخير يقترب تدريجياً من متوسط ​​النتيجة الانتقائية للطفرات المستحثة التراكمية (مقام المعادلة 8). مع اقتراب هذه النقطة ، يصبح ظهور أليلات طافرة خفيفة ذات قوة كافية لتعويض العيب الانتقائي للطفرات المرتبطة بها أمرًا محتملًا بشكل متزايد ، وعند هذه النقطة سيقود أليل الطفرة نفسه إلى التثبيت بضغط الطفرة الخاص به. نظرًا لأن انتقال الطور هذا في سلوك الطافرات السائدة جزئيًا يحدث عادةً على مدى ضيق جدًا من معدل الطفرة لغير المتحول (الشكل 7) ، فإن العوامل التنموية التي تسبب زيادة في معدل طفرة السلالة الجرثومية لكل جيل في غير المتحولين قد تمهد في بعض الأحيان فجأة الطريق لمزيد من فقدان القدرة على الإصلاح.

ثانيًا ، يبدو أن عتبة التعقيد التنموي موجودة ، والتي بعدها يبدأ العيب الانتقائي النسبي للأليلات الطافرة الناتجة عن الطفرات الجسدية في الانخفاض ، على الرغم من التكلفة المطلقة المتزايدة لتعدد الخلايا. ينتج مثل هذا السلوك غير الخطي لأن السلالات الخلوية التي تعاني من أعداد كبيرة من الانقسامات لديها احتمالات عالية بشكل متزايد (تقترب من 1.0 بشكل مقارب) لتراكم الطفرات التنكسية في أعضائها النهائية ، حتى عندما تحتوي فقط على أليلات "غير متحولة". بالنسبة للأليلات الطافرة الضعيفة ، فإن العيب الانتقائي المرتبط بالطفرات الجسدية يصل إلى الحد الأقصى عند النقطة التي يكون فيها متوسط ​​العدد الفعال للضربات الطفرية في الخلفية غير الطافرة يساوي واحدًا لكل جيل لكل فرد. على الرغم من أن هذه النتيجة الخاصة قد تسلط الضوء على مبدأ عام فيما يتعلق بالنتائج الطفرية لتعدد الخلايا ، حيث توجد الكائنات متعددة الخلايا الموجودة فيما يتعلق بعتبة الطفرات الحرجة التي لا يزال يتعين تحديدها.

ثالثًا ، يبدو أن العائق الذي لا مفر منه أمام تطور معدلات الطفرات المنخفضة في الأنواع متعددة الخلايا هو ببساطة الانخفاض العام في الحجم الفعال للسكان (نه) في الكائنات الحية ذات السوما الكبيرة (L ynch 2007) ، مما سيؤدي بالضرورة إلى تضخيم قابلية تأثر الأليلات الطافرة بالتثبيت عن طريق الانجراف الجيني العشوائي. أي طفرة تنكسية في الأليل في موضع النسخ / الإصلاح التي تسبب تغييرًا في اللياقة البدنية & lt (2نه) −1 من المتوقع أن يشرع في التثبيت بمعدل يزيد عن التوقع المحايد (بسبب الدافع الطفري للطفرة نفسها). وبالمثل ، ضعف "مضادات التغيير" مع مزايا انتقائية الملازم (2نه) لا يمكن التقدم −1 عن طريق التحديد. من وجهة نظر الحمل الطفري الضار الناتج عن اختلال توازن الطور المشيجي ، يمكن العثور على الحد الأعلى للميزة الانتقائية للأليل المضاد (الذي يتراكم بمعدل طفرة صفر) عن طريق ضبط Δيو يساوي معدل الطفرات الجينومية الضارة السائدة (يو) في المعادلة 3 ، والتي تنتج (التخفيض المتوقع على مستوى الجينوم في متوسط ​​اللياقة من جيل واحد من الطفرات). وهكذا ، حتى بالنسبة للأنواع أحادية الخلية ذات الحجم الكبير نه، يبدو أن الفكرة القائلة بأن معدلات الطفرات غالبًا ما يتم دفعها إلى المستويات الدنيا التي تحددها تكلفة دقة النسخ المتماثل غير ضرورية. بمجرد أن يتم تقليل معدل الطفرة إلى مستوى منخفض بما فيه الكفاية بواسطة قوى انتقائية ، فإن المزيد من التخفيضات الصغيرة سيكون لها عواقب انتقائية كبيرة غير كافية لتعويض تقلبات الانجراف الجيني العشوائي ، مما يؤدي إلى نوع من معدل الطفرة الأدنى شبه المتوازن المحدد من قبل الجينات السكانية. البيئة وحدها. ألمح P almer and L ipsitch (2006) أيضًا إلى هذا الاحتمال في السكان اللاجنسيين.

ومن المفارقات إذن ، أن تعدد الخلايا لا يزيد فقط من احتمالية تقليل اللياقة المرتبط بالضرر الجسدي ، ولكنه يشجع أيضًا في الواقع على تراكم الأليلات الطافرة التي تسبب مثل هذا الضرر. وهكذا ، على الرغم من الحجج المعقولة التي تم طرحها على أن أصول التعددية الخلوية والحفاظ عليها مدفوعة بالقوى الخارجية للانتقاء الطبيعي (B uss 1987 M aynard S mith and S zathmáry 1995 M ichod 1999) ، فإن الاستنتاج القائل بأن تعدد الخلايا يهدد الحفاظ على آليات يبدو أن إدارة الطفرات الضارة لا مفر منها. لحل المشكلات المذكورة أعلاه بالمعنى الكمي ، ستكون هناك حاجة إلى معلومات حول توزيع Δش من أجل التغييرات الطفرية العشوائية للجينات المشاركة في النسخ والإصلاح ، وكذلك في أعداد وتوزيعات التأثيرات الطفرية في مختلف البيئات الخلوية الجسدية.

بالعودة إلى H aldane (1937) ، كان هناك اهتمام طويل الأمد بالحمل الذي تفرضه الطفرات الضارة المتكررة على لياقة السكان. بالنسبة للطفرات ذات التعبير الجزئي في متغايرة الزيجوت وتأثيرات اللياقة غير الساكنة ، بالنسبة للحالة التي يتم فيها إصلاح جميع المواضع للأليلات المفيدة ، يعني اللياقة السكانية المرتبطة بالمواضع المحفوظة في الانتقاء - توازن الطفرة يساوي ه −2يو ، أين يو هو معدل الطفرات الجينومية الضارة أحادية الصيغة الصبغية. وبالتالي ، في ظل هذا النموذج ، يكون التخفيض الجزئي في متوسط ​​الملاءمة بسبب طفرات الفصل هو ∼2يو، متاح يو & lt 1 ، بغض النظر عن تأثيرات الطفرات الفردية. ومع ذلك ، تشير النتائج السابقة إلى أن معظم الأنواع من المرجح أن تأوي حمولة طفرة "خفية" مرتبطة بتثبيت الطفرات الضارة بشكل طفيف في مواقع النسخ / الإصلاح. ستؤدي كل طفرة من هذا القبيل إلى تقليل متوسط ​​لياقة السكان من خلال تأثيرها المتماثل ، سم.

أخيرًا ، من الجدير بالملاحظة أنه عندما ترتفع الأليلات الطافرة إلى ترددات معتدلة ، يُتوقع حدوث تباين كبير في معدل الطفرات بين الأفراد ، مع ظهور معظم الطفرات على مستوى السكان في خلفيات وراثية مرتبطة بشكل عابر بزيجوت متغاير الطافرة. على سبيل المثال ، بالنسبة للحالة التي يكون فيها أليل الطافرة مميتة متنحية مع تضخم معدل الطفرات للأليلات المعيبة بمقدار 100 ضعف في متغايرة الزيجوت المتحولة (نسبة إلى معدل النوع البري لـ شمم = 10 −5) ، تردد التوازن لأليل الإصلاح الخالي هو ∼0.0037. في هذه الحالة ، يمثل 0.74٪ فقط من السكان (حاملات الطفرات المتغايرة الزيجوت) 42٪ من الطفرات التي تنشأ في السكان كل جيل. هذا التباين له آثار كبيرة على الدراسات التي تعتمد على أعداد صغيرة من العزلات الطبيعية لتقدير معدلات الطفرات الخاصة بالأنواع.


طفرة تنظيمية جينية مرتبطة بسرطان الطفولة النادر

يرتبط عيب واحد في جين يرمز لهستون - "بكرة" تغلف الحمض النووي الخامل - بسرطانات الأطفال في دراسة نُشرت في المجلة. علم.

لويس ، الأستاذ المساعد في الكيمياء الجزيئية الحيوية في كلية الطب والصحة العامة بجامعة ويسكونسن: "على عكس معظم السرطانات التي تتطلب ضربات متعددة ، وجدنا أن هذه الطفرة المعينة يمكن أن تشكل ورمًا في حد ذاته". ماديسون.

تستمد الهستونات نمطها من نفس الجينوم الذي تساعد في حزمها وتنظيمها. يقول لويس: "وظيفة هيستون اليومية هي ضغط الجينوم". "يأخذ الهيستون ستة أقدام من الحمض النووي ويضعه في شيء يبلغ قطره بضعة ميكرونات."

بدأ لويس استكشاف طفرات الهيستون قبل وقت طويل من وصوله إلى معهد ويسكونسن للاكتشاف التابع لجامعة واشنطن ماديسون عام 2013. في منشور في ذلك العام ، اكتشف هو وزملاؤه آلية حدوث طفرة في الهيستون مرتبطة بورم دماغي قاتل يسمى DIPG.

نظرًا لأن طفرة DIPG غيّرت دائمًا نفس الحمض الأميني في نفس الموقع في جين هيستون ، فقد عرف لويس شيئًا مميزًا بشأنه.

تلعب Histones دورًا في سلسلة "Rube Goldberg" التي تنشط الجينات أو تُسكِتُها. خلال هذه العمليات ، يتم ترصيع الهيستون بمجموعات كيميائية معينة تجذب البروتينات التي بدورها تبدأ أحداثًا أخرى.

قد تكون النتيجة النهائية هي تكوين البروتين ، أو عملية أخرى تستخدم الحمض النووي ، أو آلية تقوم بالعكس وإسكات الحمض النووي.

في الدراسة الحالية ، أظهر لويس وزملاؤه القوة غير العادية لطفرة هيستون. يقول: "لم يخطر ببال أحد أن طفرة هيستون واحدة يمكن أن تسبب السرطان ، لأنك تحصل على 15 نسخة من جين هيستون من كل والد" ، ومن المفترض أن تعوض هذه الجينات الأخرى عن الطفرة الفردية.

في العمل السابق على DIPG ، وجد لويس أن الطفرات يمكن أن تسبب الهيستون لتثبيط إنزيم PRC2 ، الذي يعطل الجينات عن طريق ضغطها. ومع ذلك ، فإن فعل الإسكات هذا يفقد إذا تم تثبيط PRC2 نفسه بواسطة طفرة هيستون ، كما يقول لويس ، "وهذا يؤدي إلى التعبير الجيني الشاذ".

إسكات الجينات أمر لا غنى عنه. على الرغم من أن جميع أنواع الخلايا البشرية تقريبًا تحتوي على كل واحد من جيناتنا الفردية البالغ عددها 20000 ، "فإن معظمها يتوقف عن العمل في أي نوع من الخلايا لأنه معبأ وغير قادر على العمل كنموذج للبروتينات" ، كما يقول لويس.

في عام 2014 ، أظهر لويس وزملاؤه أن طفرة هيستون في وضع يسمى K27 يمكن أن تمنع تمايز الخلايا الجذعية العصبية ، مما يجعلها في حالة بدائية عرضة للنمو غير المنضبط.

بعد ذلك بوقت قصير ، وجدت مجموعة في المملكة المتحدة أن 95 في المائة من الأورام الأرومية الغضروفية ، وهو سرطان نادر في العظام لدى المراهقين ، يحتوي على طفرة مماثلة في الموضع K36 على جين الهيستون.

الجديد علم ركزت الدراسة على طفرة K36 ، التي تمنع التخصص في نوع الخلايا الجذعية التي يمكن أن تشكل الغضاريف والعظام والدهون. عندما أدخل الباحثون هذه الطفرة في الفئران ، كانت النتيجة ساركوما أطفال غير متمايزة (سرطان النسيج الضام) ، كما هو متوقع بسبب توقف نمو الخلايا الجذعية الناجم عن طفرة K36.

قام لويس وزملاؤه من جامعتي روكفلر وماكجيل أيضًا بفحص الأنسجة البشرية من الأورام اللحمية غير المتمايزة ورأوا نفس طفرة K36 في 20 بالمائة من العينات. يقول لويس: "ما كنا نتعلمه في الفئران انعكس على الأمراض التي تصيب الإنسان ، ولم يكن مجرد قطعة أثرية غريبة من الفئران".

على الرغم من أن بعض الطفرات الجينية قوية بما يكفي لإحداث السرطان من تلقاء نفسها ، "كانت هذه هي المرة الأولى التي يثبت فيها أن طفرة جينية هيستون تسبب السرطان في حد ذاتها" ، كما يقول لويس. يقول إن النتيجة كانت أكثر إثارة للدهشة ، "لأن هناك 29 جينة هيستون سليمة ، والطفرات الأخرى التي توجد عادة في أورام البالغين كانت غائبة. وهذا ما نسميه السلبي السائد هو التفاحة الفاسدة التي تفسد البرميل. هذه طفرات قوية جدا ".

يقول لويس إن هذه المعرفة الأساسية بسرطان معين ضرورية لبدء اختبار الأدوية. "ما لم يكن لديك هذا النموذج ، من أين ستبدأ؟"

يقول لويس ، الذي يتعاون مع شركة أدوية لمعرفة "كيف اكتشف هيستون الطافرة تثبيط هذا الإنزيم."

قد يكون الدواء الذي يثبط PRC2 قادرًا على علاج سرطان الثدي النقيلي ، حيث قد يكون الإنزيم مفرط النشاط.

بعيدًا عن السرطان ، يلاحظ لويس أن تعديل الهيستون "يعمل جنبًا إلى جنب مع آليات أخرى ، لذلك من المهم فهم التطور البشري بشكل عام."


الملخص

التعرف على الإشارات يعد نظام إفراز الجسيمات أحد الأنظمة الإفرازية الرئيسية المنظمة في السل الفطري ح37Rv (مرض السل). يتكون نظام SRP من ثلاثة مكونات رئيسية تعمل بطريقة منسقة لإنتاج نتيجة مهمة في شكل نظام إفراز SRP. ftsY الجين هو جزء أساسي من نظام سكرتير SRP مرض السل لذلك قد يكون جزءًا مهمًا من عملية التسبب في المرض أيضًا. طفرة في ftsY قد يكون الجين مسؤولاً عن انخفاض التسبب في هذه البكتيريا. هنا ، تبرز المخطوطة تأثير الطفرات النقطية المختلفة على مواقع مختلفة من بروتين ftsY. لمقارنة تأثير مستوى الطفرات على هيكلها ووظائفها ، تم تطبيق مناهج المعلوماتية الحيوية المختلفة. تم البحث عن طفرة في هذا الجين من خلال جمع معلوماتهم المتسلسلة والهيكلية. توقع خادم EASE-MM طفرة النقطة الفردية القائمة على التسلسل وحدد أفضل عشر نتائج وهي W273G و F386G و W155G و F362G و L347G و L256G و I384G و F416G و L345G و L179G مع أقصى انخفاض في الاستقرار. تم فحص هذه الطفرات مرة أخرى بواسطة خوادم مختلفة PROVEAN و iStable بطريقة متسلسلة وأيضًا من خلال النظر في المعلومات الهيكلية باستخدام SDM و DUET و DynaMut. تم استخدام I-Mutant Suit 3.0 و STRUM للتحليل اللاحق للطفرات بناءً على تسلسلها وهيكلها. تظهر جميع الطفرات تأثيرًا ضارًا أو تقلل من الاستقرار إلى حد ما. تم استخدام خادم DynaMut أيضًا لفهم تأثير الطفرات على التفاعل بين الذرات مما يدل على أن هذه الطفرات تعطل هذه التفاعلات. كما مرض السل له تأثير متزايد على مرض السل يوما بعد يوم ، لذلك من الضروري اتخاذ إنجاز جاد ضد هذا المرض. قد يوفر النظر في هذه الطفرات وفهم آثارها الجزيئية حقائق أساسية بخصوص مرض السل التنظيم وبالتالي يمكن أن يساعد في توليد علاج فعال.


دور RAS في السرطنة

بالرغم ان RAS تحور في جزء كبير من السرطانات ، ولا يزال دوره في تطور وتطور السرطانات قيد التوضيح.

على سبيل المثال ، لا يوجد فرق في البقاء على قيد الحياة بين مرضى سرطان الرئة الذين تحمل أورامهم RAS الطفرة وأولئك الذين لا يفعلون ذلك ، لاحظ الدكتور بيتس. في سرطان القولون والمستقيم ، الطفرات في كراسوأوضحت - التي توجد لدى 35 إلى 45 في المائة من المرضى - لا يبدو أنها الحدث الذي يؤدي إلى بدء تطور السرطان أو التسرطن. تميل هذه الطفرات إلى الظهور لاحقًا في هذه العملية ، لذلك كراسدوره في قيادة التسرطن غير واضح. وبالتالي ، فإنه ليس من الواضح ما إذا كانت بروتينات KRAS المثبطة للطفرة ستكون كافية لعلاج السرطانات مثل سرطان الرئة أو سرطان القولون والمستقيم ، كما حذرت.

ومع ذلك ، في سرطان البنكرياس - الذي يكون تشخيصه سيئًا بشكل عام -كراس قال الدكتور بيتس إن الطفرات هي من بين أولى الطفرات التي تحدث أثناء التسرطن ، ولها دور لا لبس فيه في قيادة هذا السرطان. لذلك ، يجب أن يكون الدواء الذي يمكن أن يستهدف بشكل فعال بروتينات RAS الطافرة ذا قيمة كبيرة في علاج سرطان البنكرياس.


الجراء الشهيرة في تشيرنوبيل

ليست كل الحيوانات التي تعيش حول تشيرنوبيل برية تمامًا. يوجد حوالي 900 كلب ضال ، معظمهم ينحدرون من أولئك الذين تركوا وراءهم عندما أخلوا المنطقة. يقوم الأطباء البيطريون وخبراء الإشعاع والمتطوعون من مجموعة تسمى The Dogs of Chernobyl بإمساك الكلاب وتطعيمها ضد الأمراض ووضع علامة عليها. بالإضافة إلى العلامات ، يتم تزويد بعض الكلاب بأطواق للكشف عن الإشعاع. تقدم الكلاب طريقة لرسم خريطة للإشعاع عبر منطقة الاستبعاد ودراسة الآثار المستمرة للحادث. بينما لا يمكن للعلماء عمومًا إلقاء نظرة فاحصة على الحيوانات البرية الفردية في منطقة الاستبعاد ، يمكنهم مراقبة الكلاب عن كثب. الكلاب ، بالطبع ، مشعة. يُنصح زوار المنطقة بتجنب ملاعبة الكلاب لتقليل التعرض للإشعاع.


شاهد الفيديو: COV-19 virus . أعراض السلالة المتحورة الجديدة لفيروس كورونا. معنى #الطفرة و #التحور (ديسمبر 2022).