معلومة

هرمون النمو ومرض السكري

هرمون النمو ومرض السكري


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

هرمون النمو وعوامل النمو الشبيهة بالأنسولين من مسببات مرض السكري ، لذلك أفترض أن الأشخاص الذين يعانون من هرمون النمو المرتفع (على سبيل المثال بسبب ورم الغدة النخامية) قد يكونون معرضين لخطر الإصابة بمرض السكري. هل تم إنشاء أي علاقة بين هذين؟ أعلم أن مرض السكري هو اضطراب متعدد العوامل ولذلك يمكن إثبات ارتباط فقط.


نعم:

يتضح تأثير هرمون النمو على التحكم في نسبة السكر في الدم من خلال تحمل الجلوكوز غير الطبيعي الملحوظ في ضخامة النهايات ...

ضخامة الاطرافيعرف بنمو غير طبيعي في اليدين والقدمين والوجه ناتج عن فرط إفراز هرمون النمو من الغدة النخامية.

كان هذا التأثير معروفًا منذ عقود ، وهو أمر منطقي بالنظر إلى مدى ترابط المحاور. على الرغم من أنني أعتقد أن أفضل دليل هو حقيقة أن الآثار الجانبية للعلاج بهرمون النمو تشير إلى ذلكأصيب بعض المرضى بداء السكري ...


المؤشرات الحيوية المستمدة من بيولوجيا الأنظمة للتنبؤ بتقدم انخفاض وظائف الكلى في داء السكري من النوع 2

موضوعي: يحتوي مرض الكلى المزمن (CKD) في مرض السكري على فسيولوجيا جزيئية معقدة ومن المحتمل أن تكون متعددة الأوجه. لقد هدفنا إلى التحقق من صحة مجموعة من المؤشرات الحيوية التي تم تحديدها باستخدام نهج بيولوجيا الأنظمة للتنبؤ بالانخفاض الفردي لمعدل الترشيح الكبيبي المقدر (eGFR) في مجموعة كبيرة من المرضى المصابين بداء السكري من النوع 2 ومرض الكلى المزمن في مراحل مختلفة.

تصميم البحث وطرقه: استخدمنا بيانات "omics" المتاحة للجمهور لتطوير نموذج عملية جزيئية لـ CKD في مرض السكري وحددنا مجموعة شحيحة تمثيلية من تسعة مؤشرات حيوية جزيئية: البروتين الشبيه بالكيتيناز 1 ، هرمون النمو 1 ، عامل نمو الخلايا الكبدية ، مصفوفة البروتين المعدني (MMP) 2 ، MMP7 ، MMP8 ، MMP13 ، التيروزين كيناز ، ومستقبل عامل نخر الورم -1. تم قياس هذه المؤشرات الحيوية في عينات مصل أساسية من 1765 مريضًا تم تجنيدهم في تجربتين سريريتين كبيرتين. تم التنبؤ بانخفاض معدل eGFR بناءً على الواسمات الجزيئية وعوامل الخطر السريرية (بما في ذلك eGFR الأساسي والبيلة الزلالية) ، وكلاهما مجتمعين ، وتم تقييم هذه التنبؤات باستخدام نماذج الانحدار الخطي المختلطة للبيانات الطولية.

نتائج: تباين خسارة eGFR السنوية التي توضحها المؤشرات الحيوية ، المشار إليها بواسطة المعدل ص كانت القيمة 2 15٪ و 34٪ للمرضى الذين يعانون من eGFR 60 و & lt60 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، على التوالي ، كان التباين الموضح بواسطة المتنبئين السريريين 20٪ و 31٪ على التوالي. أدت مجموعة من المتنبئات الجزيئية والسريرية إلى زيادة المعدل المعدل ص 2 إلى 35٪ و 64٪ على التوالي. أظهر تحليل معايرة نماذج العلامات معنوية (الكل ص & lt 0.0001) ولكن الانحرافات غير ذات الصلة إلى حد كبير عن المعايرة المثلى (معايرة كبيرة: -1.125 و 0.95 منحدرات المعايرة: 1.07 و 1.13 في المجموعتين ، على التوالي).

الاستنتاجات: مجموعة صغيرة من المؤشرات الحيوية لبروتين المصل التي تم تحديدها باستخدام نهج بيولوجيا الأنظمة ، جنبًا إلى جنب مع المتغيرات السريرية ، تعزز التنبؤ بفقدان وظائف الكلى على نطاق واسع من قيم eGFR الأساسية في مرضى السكري من النوع 2 ومرض الكلى المزمن.


ينشط هرمون النمو الجين المتورط في شفاء الأنسجة التالفة

من المعروف أن هرمون النمو يزيد كتلة الجسم النحيلة وكثافة العظام لدى كبار السن ، لكنه يفعل شيئًا آخر أيضًا.

يقول روبرت كوستا ، أستاذ الكيمياء الحيوية وعلم الوراثة الجزيئي في جامعة إلينوي في شيكاغو وعضو مركز UIC للسرطان ، إنه ينشط جينًا مهمًا لأنسجة الجسم للشفاء والتجديد.

يمكن أن يساعد هذا الاكتشاف في تفسير سبب تقدمنا ​​في العمر.

وقال كوستا: "تنخفض مستويات هرمون النمو مع تقدمنا ​​في السن نتيجة لذلك ، ويتوقف جين Foxm1b عن العمل وأجسامنا أقل قدرة على إصلاح الضرر".

في ورقة بحثية نُشرت في عدد ديسمبر من مجلة Hepatology ، أبلغ كوستا وزملاؤه عن نتائج الدراسات حول تجديد الكبد في الفئران البالغة من العمر (12 شهرًا) والشباب (2 شهرًا) - وهو نظام نموذجي لدراسة الآليات الجزيئية التي يستخدمها الجسم لاستعادة الأنسجة التي تضررت بسبب الإصابة أو التقدم في السن. الكبد هو العضو الوحيد في الجسم القادر على التجدد بالكامل من الخلايا الناضجة.

ركز العلماء على جين Foxm1b ، الذي يشارك في دورة الحياة الكاملة لخلية الثدييات - تكاثرها ونضجها وموتها. يرتفع نشاط الجين في الخلايا المنقسمة في الثدييات الصغيرة ولكنه يتضاءل مع تقدم العمر.

في دراسات سابقة ، أدخل الباحثون جين Foxm1b البشري في فئران مسنة تمت إزالة كبدها جزئيًا (النوعان لهما أشكال متطابقة تقريبًا من الجين). أظهرت التجارب أن الجين استعاد مستويات بروتينات Foxm1b وحفز أكباد الحيوانات على النمو مرة أخرى بمعدل نموذجي للفئران الصغيرة. قام بحث إضافي بالتفصيل عن كيفية توجيه الجين لحركة المرور الجزيئية المزدحمة داخل الخلايا لجعلها تنقسم وتتضاعف.

في هذه الدراسة ، اختبر العلماء آثار هرمون النمو البشري بسبب دوره المزعوم في تحفيز تكاثر الخلايا. هرمون النمو ، وهو مادة تفرزها الغدة النخامية في الدماغ ، مسؤول عن النمو عند الأطفال والشباب ، لكن مستوياته تنخفض أثناء الشيخوخة.

وقال كوستا: "أشارت الأدبيات إلى أن العلاج بهرمون النمو لدى الرجال المسنين يحفز الخلايا على الانقسام" ، مما يؤدي إلى زيادة كتلة العضلات وسمك الجلد وزيادة كثافة العظام في العمود الفقري ، مع تقليل الدهون في الجسم.

"أردنا معرفة كيفية عمل الهرمون على المستوى الجزيئي."

عندما تم حقن الفئران المسنة التي تم استئصال كبدها جزئيًا بهرمون النمو البشري ، أظهرت الاختبارات النسيجية وغيرها أن نشاط جين Foxm1b زاد بشكل كبير ، كما فعلت مستويات الإنزيمات والبروتينات المختلفة التي تسبب انقسام الخلايا. في الوقت نفسه ، تجدد كبد هذه الحيوانات بوتيرة موجودة في الفئران الصغيرة. بلغ تكاثر الخلايا ذروته في يومين فقط ، وتم استعادة الكبد بالكامل في غضون أسبوع.

بالمقارنة ، في الفئران المسنة التي لم تتلق حقن الهرمونات ، استغرق التجديد الكامل شهرًا أو أكثر. بدون هرمون النمو لتشغيل Foxm1b ، ظل الجين عالقًا عند المستوى المنخفض من النشاط الموجود في الشيخوخة ، وفشلت خلايا الكبد في التكاثر بسرعة كافية للشفاء السريع.

تم إجراء مزيد من الاختبارات على الفئران المعدلة وراثيًا التي تم تعطيل جين Foxm1b في خلايا الكبد. في هذه الفئران ، فشلت حقن هرمون النمو في تحفيز التعافي عندما تمت إزالة الكبد جزئيًا.

وقال كوستا: "تظهر هذه النتائج بوضوح أن Foxm1b ضروري لهرمون النمو لتحفيز تجديد الكبد".

الدراسة مناسبة لتوفير قوة دفع للعيادات والمنتجعات الصحية الراقية التي تقدم بالفعل حقن هرمون النمو "لعلاج" الشيخوخة ، لكن كوستا يتوخى الحذر بشأن استخلاص أي استنتاجات من بحثه حول مزايا العلاج.

وقال كوستا: "تخبرنا دراسات تجديد الكبد التي أجريناها كثيرًا عن كيفية عمل هرمون النمو على المستوى الجزيئي ، لكن الحقن حدثت فقط خلال فترات زمنية قصيرة ، ولم تعطنا أي معلومات عن أي عواقب طويلة المدى".

في حين أظهرت العديد من الدراسات أن العلاج بهرمون النمو لفترات طويلة له آثار جانبية خطيرة تتراوح من مرض السكري إلى متلازمة النفق الرسغي ، يعتقد كوستا أنه يمكن استخدام العلاج قصير الأمد بهرمون النمو لتسريع الإصلاح بعد الإصابات أو الجراحة لدى كبار السن ، مما يقلل من وقت التعافي.

قدم المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى والمعهد الوطني للشيخوخة التمويل للدراسة. ومن بين العلماء الآخرين المشاركين في البحث كاثرين كروبزاك هوليس ، شينهي وانغ ومارجريت دينيويتز.


مؤتمر FASEB لبحوث العلوم: هرمون النمو / عائلة البرولاكتين في علم الأحياء والأمراض

بيثيسدا ، دكتوراه في الطب - مؤتمر FASEB للبحوث العلمية بعنوان "هرمون النمو / عائلة البرولاكتين في علم الأحياء والمرض" يركز على هرمون النمو (GH) / البرولاكتين (PRL) عائلة الهرمونات التي تؤثر على تطور مثل هذه المشاكل الصحية الرئيسية مثل السمنة والسكري والشيخوخة والصحة النفسية والسرطانات المتعددة ، بالإضافة إلى دورها في نمو الجسم والرضاعة. يسعى المؤتمر إلى الجمع بين الباحثين والأطباء من الأوساط الأكاديمية والصناعية لتبادل البيانات غير المنشورة وتوفير منتدى للمناقشات الحية بين الزملاء من مجموعة واسعة من الخلفيات قدر الإمكان. الهدف هو تحسين فهمنا لكيفية تعديل بروتينات عائلة GH / PRL للعمليات الصحية والمرضية ، وتسريع اكتشاف الأدوية الجديدة.

تشمل الموضوعات التي سيغطيها المتحدثون المدعوون الخلايا الجذعية ، والألم ، والالتهاب ، وتكوين الأوعية ، والبرمجة الجنينية ، والتنظيم اللاجيني ، والأهداف الدوائية الجديدة / الدراسات قبل السريرية ، والنماذج الحيوانية الجديدة ، وتقنيات المقياس النانوي ، وإفراز GH و PRL ، والإشارات ، و تنظيم نسخ الجينات. الهدف الرئيسي هو رعاية وظائف المحققين الشباب من خلال توفير الفرصة لتقديم محاضرات قصيرة وملصقات ، وإتاحة فرص كبيرة للتواصل مع المتحدثين المدعوين ، والقادة الآخرين في هذا المجال ، وأقرانهم.

أعلن FASEB عن ما مجموعه 34 مؤتمرًا للبحوث العلمية (SRC) في عام 2015. يفتح التسجيل في 20 يناير 2015. لمزيد من المعلومات حول SRC ، أو عرض البرامج الأولية ، أو العثور على قائمة بجميع مراكز SRC لعام 2015 ، يرجى زيارة http: // www. faseb. org / SRC.

منذ عام 1982 ، قدم FASEB SRC سلسلة مستمرة من التبادلات متعددة التخصصات التي تعتبر مكملاً قيماً لاجتماعات المجتمع الناجحة للغاية. ينقسم العلماء إلى مجموعات صغيرة ، ويلتقي العلماء من جميع أنحاء العالم بشكل وثيق وبدون تشتيت للانتباه لاستكشاف مناهج جديدة لتلك المجالات البحثية التي تمر بتغيرات علمية سريعة.

في إطار الجهود المبذولة لتوسيع سلسلة SRC ، يتم تشجيع المنظمين المحتملين على الاتصال بموظفي SRC على [email protected] يمكن العثور على إرشادات الاقتراح على الموقع http: // www. faseb. org / SRC.

يتكون FASEB من 27 جمعية تضم أكثر من 120.000 عضو ، مما يجعله أكبر تحالف لجمعيات البحوث الطبية الحيوية في الولايات المتحدة. مهمتنا هي النهوض بالصحة والرفاهية من خلال تعزيز التقدم والتعليم في العلوم البيولوجية والطبية الحيوية من خلال خدمة مجتمعاتنا الأعضاء والدعوة التعاونية.

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة إلى EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


يرتبط هرمون النمو عند الأطفال بخطر الإصابة بمرض السكري

18 فبراير 2000 (نيويورك) - قد يكون الأطفال الذين يتم إعطاؤهم حقن هرمون النمو أكثر عرضة للإصابة بمرض السكري من النوع 2 ، وفقًا لتقرير في عدد السبت من المجلة. المشرط. غالبًا ما يوصف هرمون النمو للأطفال الذين لا تنتج غددهم النخامية كميات كافية من الهرمون للنمو الطبيعي. ومع ذلك ، يصبح استخدامه مثيرًا للجدل عندما يتم إعطاؤه للأطفال الذين يعانون من قصر القامة فقط من أجل تعزيز نموهم.

يقول المحققون النيوزيلنديون إن حقن الهرمونات قد تؤدي إلى ظهور مبكر لمرض السكري لدى الأطفال المعرضين بالفعل لخطر الإصابة بالمرض في وقت لاحق من الحياة.

يتطور مرض السكري من النوع 2 عندما تصبح خلايا الجسم مقاومة لتأثير الأنسولين ، وهو الهرمون الذي يسمح بسكر الدم ، أو الجلوكوز ، بأن يتم امتصاصه في الخلايا واستخدامه للحصول على الطاقة. وهذا بدوره يؤدي إلى تراكم الجلوكوز في الدم. يُعالج مرض السكري من النوع 2 عادةً بالحمية والتمارين الرياضية ، وفي بعض الحالات ، بالحبوب. تُستخدم أحيانًا حقن الأنسولين إذا كانت العلاجات السابقة لا تتحكم في نسبة السكر في الدم.

واصلت

تقول أليسون جولدفاين ، الباحثة في مركز جوسلين للسكري في بوسطن: "لطالما كنا قلقين بشأن هرمون النمو الذي يؤدي إلى تفاقم مقاومة الأنسولين ، وهذا دليل إضافي". "[النتيجة] تؤكد على أهمية الفحص قبل إعطاء هرمون النمو لتحديد حالة الجلوكوز وربما المراقبة بشكل دوري."

لكن Goldfine أخبر WebMD أنه من المهم وضع النتائج في منظورها الصحيح ، مع الأخذ في الاعتبار التأثير النفسي لحجب أو رفض هرمون النمو لطفل يعاني من تأخر حاد في النمو لمجرد وجود احتمال الإصابة بمرض السكري.

اشتملت الدراسة على أكثر من 20 ألف طفل ومراهق ياباني تبلغ أعمارهم 19 عامًا أو أقل والذين عولجوا بحقن هرمون النمو لمدة تقارب ثلاث سنوات في المتوسط. كان متوسط ​​العمر عند بدء العلاج بهرمون النمو 10 سنوات. تلقى معظم الأطفال هرمون النمو لمدة تقل عن ثلاث سنوات.

بشكل عام ، كان خطر الإصابة بمرض السكري أعلى بست مرات بالنسبة للأطفال الذين تناولوا هرمون النمو مقارنةً بالإصابة في الأطفال الأمريكيين واليابانيين الأصحاء الذين لا يتناولون هذا الهرمون.

واصلت

يقول المؤلفون إن العديد من التفسيرات المحتملة يمكن أن تكون مسؤولة عن ارتفاع معدل الإصابة بمرض السكري من النوع 2 الذي تم الإبلاغ عنه في الدراسة. كتب واين س. أوكلاند.

الاحتمال الآخر هو أن هرمون النمو قد يسرع من ظهور مرض السكري من النوع 2 الذي كان سيحدث في حياة البالغين حتى لو لم يأخذ الأطفال الهرمون.

يقول ستيفن جيتلمان ، مدير برنامج سكري الأطفال في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو ، إن النتائج ليست مفاجئة للغاية.

يقول غيتيلمان لـ WebMD: "نشهد ارتفاعًا حقيقيًا في مرض السكري من النوع 2 لدى المراهقين". "إنها حقًا تصل إلى نسب وبائية. لذلك لدينا هذه الخلفية حيث يتعرض الأطفال لخطر متزايد نتيجة للتنوع العرقي في بلدنا وزيادة السمنة وزيادة نمط الحياة المستقرة وما إلى ذلك. [الجلوكوز] التمثيل الغذائي ويؤدي إلى تفاقم مقاومة الأنسولين. وبالنظر إلى هذه الخلفية ، فليس من المستغرب أن ترى ميلًا نحو المزيد من الأطفال المصابين بداء السكري. "

لكن غيتلمان يقول إن احتمالية تطور مرض السكري أثناء العلاج بهرمون النمو يجب أن تناقش دائمًا مع الوالدين ، وإذا تطور مرض السكري ، يمكن إيقاف الحقن أو تعديل الجرعات حتى لا تتداخل مع مرض السكري.


تنظيم كتلة خلايا بيتا بالهرمونات وعوامل النمو.

تراكمت معلومات جديدة مهمة حول الآليات الجزيئية لتطور البنكرياس ، وتنظيم التعبير الجيني لخلايا بيتا ، ودور عوامل النمو في تمايز خلايا بيتا ونموها وتجديدها. تركز المراجعة الحالية على بعض الدراسات الحديثة حول آلية عمل السيتوكينات مثل هرمون النمو (GH) والبرولاكتين (PRL) في تكاثر خلايا بيتا والتعبير الجيني - على وجه الخصوص ، دور محولات الإشارة ومنشطات النسخ (STAT ) البروتينات. لا تزال الآثار المترتبة على اكتشاف مثبطات بروتينات إشارات السيتوكين (SOCS) للتفاعل بين السيتوكينات المنشطة والمثبطة ، بما في ذلك GH و PRL و leptin والسيتوكينات المسببة للالتهاب إنترلوكين 1 و interferon-gamma ، في بقاء خلايا بيتا صافي. تشير الدراسات الحديثة إلى دور جزيئات الالتصاق الخلوي وعامل الخلايا الأولية الشبيهة ببروتين دلتا 1 / مستضد الجنين 1 (Pref-1 / FA-1) في نمو وتطور خلايا بيتا التي يسببها السيتوكين. من المثير للدهشة أن الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1) قد وجد مؤخرًا أنه يحفز ليس فقط إفراز الأنسولين ولكن أيضًا على تكاثر خلايا بيتا والتمايز ، مما قد يقدم منظورًا جديدًا في علاج مرض السكري من النوع 2. جنبًا إلى جنب مع التقارير المثيرة للاهتمام حول الآثار الإيجابية للأنسولين على كل من نمو خلايا بيتا ووظيفتها ، تظهر صورة لشبكة متكاملة من إشارات الأحداث تعمل بشكل متضافر للتحكم في تكيف كتلة خلايا بيتا مع الطلب على الأنسولين.


الاستراتيجيات التي تستهدف إشارات GHR

إن الإستراتيجية الأكثر نجاحًا حتى الآن لتثبيط وظيفة GHR بشكل مباشر هي بلا شك مضادات مستقبلات الببتيد ، والتي يتجلى في استخدام مضاد GHR pegvisomant السريري (انظر أدناه). ومع ذلك ، لا تزال الخيارات العلاجية لاستهداف GHR محدودة ، وقد يكون من الصعب على الباحثين الوصول إليها. بالنظر إلى مجموعة الأدلة المتزايدة التي تشير إلى دور هذا المستقبل في السرطان وأمراض أخرى ، هناك بالتأكيد مجال لتطوير علاجات مستهدفة بديلة والعديد من الأساليب في التطور قبل السريري والسريري (الشكلان 1 و 4 ، الجدول 1) .

تمت الموافقة سريريًا على الاستراتيجيات التي تستهدف مضاد GHR المشتق من البروتين GHR One (pegvisomant) ، وهناك العديد من الأساليب الأخرى التي تستهدف GHR قيد التطوير. وتشمل هذه البروتينات الاندماجية المضادة- GHBP والأجسام المضادة لـ GHR ، والتي تمنع تنشيط GHR وتحجب الإشارات النهائية. نهج آخر هو atesidorsen (ATL1103) ، وهو أليغنوكليوتيد مضاد المعنى (ASO) ، الذي يربط ويحث على تدهور GHR مرنا. قد يكون لمركبات الجزيئات الصغيرة تطبيقات أيضًا ، ولكن هناك حاليًا تقارير محدودة في هذا المجال

تنقسم الاستراتيجيات المثبطة إلى ثلاث فئات: تلك التي تمنع تثبيط إفراز هرمون النمو من الغدة النخامية (مستقبلات ما قبل) ، وتلك التي تثبط بشكل مباشر GHR ، والأدوية التي تثبط مكونات مسارات إشارات GHR (ما بعد المستقبل).

مثبطات إفراز هرمون النمو (مستقبلات أولية)

مثبطات إفراز هرمون النمو تشمل SRLs ، ناهضات الدوبامين ومناهضات GHRH. ترتبط 42،43،111 SRLs بمستقبلات السوماتوستاتين الموجودة في الورم وتثبط إفراز هرمون النمو من الغدة النخامية. تشمل هذه المثبطات الجيل الأول من SRLs و octreotide و lanreotide والجيل الثاني من SRLs و pasireotide و octreolin و somatoprim (الجدول 1). حاليًا ، تُستخدم SRLs لعلاج أورام ضخامة الأطراف وأورام الغدد الصماء العصبية. وتشمل التطبيقات الأخرى مرض السكري والسمنة والسرطان. تمتلك 112 SRLs أيضًا نشاطًا مباشرًا مضادًا للسرطان من خلال تأثيرها على الخلايا السرطانية التي تعبر عن مستقبلات السوماتوستاتين ، ولكن من غير الواضح ما إذا كانت تثبط إفراز الورم (أوتوكرين / باراكرين) من هرمون النمو.

تم تطوير مضادات التناظرية الببتيد GHRH في العديد من المعامل. على وجه الخصوص ، الدراسات التي أجراها Schally et al. 111 أدت إلى سلسلة من المثبطات جيدة التوصيف. يتم التعبير عن 113 مستقبلات GHRH و GHRH في العديد من الخلايا السرطانية وأنسجة الورم. تمنع مضادات GHRH انتشار مجموعة واسعة من خطوط الخلايا السرطانية في المختبر وتمنع نمو ورم طعم أجنبي ، مما يدل على فائدتها السريرية المحتملة. 111 على غرار SRLs ، تمنع مضادات GHRH إفراز الغدد الصماء لـ GH من الغدة النخامية الأمامية إلى نطاقات متفاوتة. ومع ذلك ، فإن العمل الرئيسي لهذه المضادات هو من خلال التثبيط المباشر لمستقبلات GHRH في أنسجة الورم. تشمل التطبيقات المحتملة إلى جانب علم الأورام تضخم الأطراف ، واعتلال الشبكية السكري ، واعتلال الكلية. 111

مضادات GHR

بيغفيسومانت

Pegvisomant هو نظير معدل كيميائيًا (PEGylated) من GH تم اكتشافه في مختبر John Kopchick وتم تطويره بواسطة شركة Pfizer. إنه مضاد GHR الوحيد المعتمد سريريًا وتمت الموافقة عليه من قبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج ضخامة الأطراف [تمت مراجعته في المرجع. 6،114،115]. كان أول مضاد لـ GHR تم الإبلاغ عنه هو بروتين GH البقري الذي تم تحوره بثلاثة بدائل للأحماض الأمينية الموجودة في الحلزون 3 ، مما أدى إلى نمط ظاهري قزم في الفئران المعدلة وراثيًا. 6،116،117 ولوحظت نتيجة مماثلة مع استبدال حمض أميني واحد من الجلايسين إلى الأرجينين في الموضع 120 على الحلزون 3 من GH البشري (G120R). 118 Pegvisomant يحتوي على طفرة G120K (الاستبدال ليسين يسمح أيضًا بـ PEGylation في هذا الموقع). تم إدخال ثمانية طفرات أخرى (H18D و H21N و R167N و K168A و D171S و K172R و E174S و I179T) في موقع الربط 1 على الجزيء لمنع الربط وزيادة تقارب المستقبل في هذا الموقع. 6 يُعرف هذا المضاد ، وهو مكون البروتين في pegvisomant ، باسم B2036. عمر النصف لـ GH الأصلي (وكذلك B2036) في الدورة الدموية قصير ، مما يحد من فعاليته في الجسم الحي. لتقليل التصفية وزيادة عمر النصف في المصل ، تم ربط البولي إيثيلين جلايكول 5000 (PEG5000) بالجزيء. 119 يطيل PEGylation نصف عمر المصل ، ويؤخر التصفية الكلوية ، ويقلل من مناعة pegvisomant (B2036-PEG). يتنافس B2036 مع GH في المختبر على أساس تقارب متزايد لـ GHR. ومع ذلك ، يقلل PEGylation من تقارب المستقبل إلى حد ما. نظرًا لأن pegvisomant يستهدف GHR بدلاً من GH ، فإنه ينتج عنه انخفاض IGF1 وتحسين مستويات GH من خلال حلقة التغذية الراجعة السلبية. لذلك ، فإن قياس GH ليس مفيدًا لمراقبة علاج ضخامة الأطراف باستخدام pegvisomant: بدلاً من ذلك ، يتم تحديد IGF1 كمؤشر حيوي بديل. 120،121 بالإضافة إلى ذلك ، يقلل العلاج pegvisomant تركيزات الأنسولين والجلوكوز. 122

Pegvisomant فعال للغاية مع آثار جانبية خفيفة فقط. كان أحد المخاوف هو نمو الورم الحميد المحتمل الناجم عن زيادة مستويات هرمون النمو المنتشر. من التجارب السريرية التي أجريت حتى الآن ، كانت التغييرات في حجم الورم أو تكراره نادرة ، ولكن يلزم إجراء مزيد من التقييم. أفاد تقييم pegvisomant كعلاج وحيد طويل الأمد في مرضى ضخامة النهايات من دراسة مراقبة السلامة العالمية ACROSTUDY عن زيادات أو زيادة / نقصان في أحجام الورم في 12 من 542 شخصًا (2.2٪). استعرضت دراسة أخرى فعالية pegvisomant كعلاج وحيد لتضخم الأطراف على مدى 10 سنوات ، وأظهرت 6 من 64 (9.4 ٪) حالة نمو الورم. تم تقييم 123 Pegvisomant أيضًا في العلاج المركب مع SRL ، خاصة فيما يتعلق بتطبيع تركيز IGF1 في المرضى الذين يعانون من ضخامة النهايات والذين فشلوا في العلاج الأحادي SRL. أظهرت نتائج دراسة استمرت 42 أسبوعًا على مرضى ضخامة النهايات النشطين أن العلاج المركب كان فعالًا في تطبيع مستويات IGF1 وأنه لا يوجد مؤشر على نمو الورم. 124 ومع ذلك ، أشار تحليل لـ 62 مريضًا مصابًا بضخامة النهايات المقاومة لـ SRL إلى تطبيع أفضل لـ IGF1 مع العلاج الأحادي pegvisomant مقارنةً بعلاج pegvisomant / SRL المشترك. 125 على الرغم من أن pegvisomant جيد التحمل وفعال للغاية ، يجب مراعاة بعض القيود. Pegvisomant أكثر تكلفة من SRL ، والحقن اليومي مطلوب. تشمل الآثار الجانبية للعلاج ارتفاع مستويات ناقلة الأمين وتفاعلات موقع الحقن (تضخم شحمي).

كما هو موضح أعلاه ، أظهر عدد قليل من الدراسات قبل السريرية فعالية ل pegvisomant في بعض نماذج الأورام. 71،72،73،76 إحدى العوائق التي تحول دون الاستخدام قبل السريري في النماذج الحيوانية هي خصوصية النوع للدواء. يمكن لكل من GH البشري ومكون البروتين في pegvisomant (B2036) ربط GHR للإنسان والفأر ، لكن pegylation يقلل بشكل كبير من تقارب GHR الفأر. وبالتالي ، فإن تركيزات pegvisomant أعلى بكثير ضرورية لتقليل IGF1 في الدم في الفئران. 47 بالإضافة إلى ذلك ، لا ينشط هرمون النمو في القوارض GHR للإنسان أو الرئيسيات ، لذا فإن استخدام pegvisomant في النماذج الحيوانية للأمراض لا يعالج تأثير الحصار المفروض على هرمون النمو الجهازي. لذلك ، على الرغم من أن الدراسات المبكرة على الحيوانات كانت واعدة ، إلا أن هذه القيود تتحد لتقليل إمكانات هذه الدراسات في الجسم الحي لدعم الترجمة السريرية.

المضاد – بروتينات الاندماج GHBP

النهج البديل الذي يتم استخدامه لتوليد أشكال طويلة المفعول من العلاجات البروتينية يتضمن إنتاج بروتينات خيالية أكبر تتجنب ترشيح الكلى. طور ريتشارد روس وزملاؤه من Asterion Ltd. بروتينات اندماج مكونة من يجند GH أو مضاد GHR مدمج مع بروتين رابط GH (GHBP) ، وهو المجال خارج الخلوي لـ GHR ، والذي ينشطر بروتينيًا من المستقبل ويوجد في الدورة الدموية. (الشكل 4). إن اندماج هرمون النمو مع بروتين الارتباط الطبيعي الخاص به يقلل من مناعته ويطيل من عمر النصف في الدورة الدموية. 126 في البداية ، تم إنشاء ناهض بروتين اندماج GH-GHBP لعلاج عوز GH. 127 تم العثور على هذا البروتين الخيمري في محلول كمونومر وثنائي. في الشكل الثنائى ، جزء GH لجزيء واحد مرتبط بجزء المستقبل من جزيء آخر في ثنائى متبادل من الرأس إلى الذيل. في الآونة الأخيرة ، Wilkinson et al. أظهر أن اندماج GHBP لبروتين مضاد لـ GHR مشابه لـ B2036 أدى إلى انخفاض كبير في IGF1 بنسبة 14 ٪ بعد حقنة واحدة تحت الجلد في الأرانب وقد يكون مفيدًا في علاج ضخامة الأطراف. 128 أدى إدخال طفرة W104A في GHBP المنصهر إلى منع الارتباط داخل الجزيئات وفيما بينها. تم إنشاء ثلاثة مناهضات خيمرية لـ GHR بأوقات تطهير ممتدة في الجسم الحي ، وكان عمر النصف النهائي لبروتينات الاندماج أكبر من 20 ساعة في الفئران. 128

أليغنوكليوتيدات مضادات المعنى

أدى التقدم في العلاج المضاد إلى تطوير مناهضات GHR جديدة (الشكل 4). oligonucleotides مضاد المعنى (ASOs) عبارة عن جزيئات DNA أو RNA قصيرة أحادية السلسلة (أو نظائرها الكيميائية) التي تربط وتحفز تدهور RNAs المستهدفة. 129 أفادت الدراسات المبكرة عن وجود تأثير مثبط لأوليغنوكليوتيدات مستهدفة GHR على تعبير GHR وإنتاج IGF1 في الفئران. 130131 شركة Antisense Therapeutics Ltd. تقوم بتطوير عقار قليل النوكليوتيد المضاد للحساسية ، ATL1103 (الآن atesidorsen). Atesidorsen هو 20 مير ASO تم تعديله لتعزيز ثباته وعمره النصفي المتداول. في نتائج المرحلة الثانية ، كان العلاج مرتين في الأسبوع مع 200 ملغ أتيسيدورسن جيد التحمل وخفض تركيز IGF1 في الدم بنسبة 27.8٪ في الأسبوع 14 و 18.7٪ في الأسبوع 21 في مرضى ضخامة النهايات. 132 بالإضافة إلى ذلك ، أظهر التحليل المؤقت من دراسة صغيرة بجرعة أعلى باستخدام 300 ملغ أتيسيدورسن مرتين أسبوعياً لمدة 13 أسبوعًا نتائج متسقة مع نتائج تجربة المرحلة الثانية (Antisense Therapeutic Ltd.).

الأجسام المضادة لـ GHR

تم الإبلاغ عن الأجسام المضادة لـ GHR التي تمنع نقل الإشارات بوساطة GHR. 133،134،135،136 طور مختبر ستيوارت فرانك جسمًا مضادًا أحادي النسيلة مثبطًا حساسًا للتشكيل (Anti-GHRcyt-mAb) يستهدف المجال خارج الخلية من GHR للأرنب. يمنع Anti-GHRcyt-mAb بشكل فعال التنشيط ونقل إشارة المصب للأرنب و GHR البشري. 133137 وبالمثل ، صن وآخرون. أبلغت 136 عن وجود جسم مضاد أحادي النسيلة (GF185) يستهدف GHR البشري ، والذي يعمل كمنافس كامل لربط GH ويمنع أيضًا إشارات GHR. لان وآخرون. أنتج 134 جسمًا مضادًا مضادًا للنمط الذاتي (CG-86) والذي يحاكي حاتمة على GH الخنازير وفحص التأثيرات المثبطة على إشارات GH وتكاثر الخلايا ، مما أظهر الفائدة المحتملة لهذا النهج لتوليد مضادات GH. في الآونة الأخيرة ، أبلغت شركة Pfizer عن تطوير جسم مضاد أحادي النسيلة متوافق مع GHR (RN172) ، والذي منع إشارات GH في المختبر وخفض إنتاج IGF1 في القرود بعد حقنة وريدية واحدة. 135

جزيئات صغيرة

مضاد GHR الجزيئي الصغير الوحيد الذي تم الإبلاغ عنه هو المركب المتوفر عن طريق الفم BVT-A (N- [5- (aminosulfonyl) -2-methylphenyl] -5-bromo-2-furamide). في دراستين ، قام BVT-A بقمع تحريض GH لتعبير IGF1 في خلايا الكبد في المختبر وقلل من تحفيز GH لإفراز IGF1 ووزن الجسم في الفئران المصابة بالنقص. 138139 ومع ذلك ، من غير الواضح أين يعمل هذا المركب في مسار إشارات GH ، ولم يتم الإبلاغ عن أي نشاط لاحق في هذا المجال منذ النشر الأصلي.

مثبطات مسارات تحويل إشارة هرمون النمو (مستقبلات)

بالنظر إلى أن GH ينشط إشارات JAK-STAT و PI3K / AKT / mTOR و MAPK ، فمن المتوقع أن تقوم العوامل التي تستهدف مكونات مسارات التشوير هذه بتعديل تأثيرات GH الخاصة بالمسار. ومع ذلك ، من غير المحتمل أن يكون استهداف مسارات تحويل إشارة GH خاصًا بإشارات GH لأن المستقبلات الأخرى ومسارات إشارات الخلية يمكن أن تستخدم أيضًا نفس مسارات الإشارات مثل GH. يجب مراعاة إمكانية قيام الجزيئات الصغيرة بتثبيط هذه المسارات وتثبيط إشارات GHR بشكل غير انتقائي في دراسات اكتشاف الجزيئات الصغيرة. إن الوصف التفصيلي للعقاقير العلاجية التي تستهدف الجزيئات في مسارات نقل إشارة GHR خارج نطاق المراجعة الحالية ، ونحيل القارئ إلى المراجعات الحديثة. 140،141،142،143،144


نقص هرمون النمو ومخاطر الإصابة بمرض السكري من النوع الثاني

إلى جانب الأعراض التي نوقشت على نطاق واسع مثل تشوهات النمو والتعب ونقص الذاكرة ومشاكل الصحة العقلية ، قد يؤدي نقص هرمون النمو (GHD) إلى زيادة خطر الإصابة بمرض السكري من النوع 2 (T2DM) ، وفقًا لنتائج دراسة.

يجادل فريق بقيادة باحثين في Berchem ، بلجيكا ، بأن GHD مرتبط بالسمنة ورواسب الدهون الحشوية التي قد تزيد من خطر إصابة المرضى بـ T2DM.

في الدراسة ، "انتشار داء السكري في 6050 مريضًا بالقصور النخامي يعانون من نقص هرمون النمو (GH) عند البالغين قبل استبدال هرمون النمو - تحليل KIMS" ، ألقى الباحثون نظرة فاحصة على العلاقة بين GHD و T2DM. تم نشر الدراسة على الإنترنت قبل طبعها في ديسمبر 2012. وتظهر في المجلة الأوروبية لأمراض الغدد الصماء.

نظر الباحثون في بيانات 6050 مريضًا يعانون من مرض GHD غير المعالج عند البالغين من KIMS (قاعدة بيانات Pfizer الدولية الأيضية). أجروا تحليلات انحدار بواسون للبحث عن الارتباطات بين الخصائص الأساسية للمرضى وانتشار مرض السكري.

ارتبط انتشار مرض السكري بشكل إيجابي مع العمر ومؤشر كتلة الجسم ومحيط الخصر وعدد حالات قصور الغدة النخامية والتاريخ العائلي لمرض السكري ، من بين عوامل أخرى. أظهرت نتائج الدراسة أن معدل انتشار مرض السكري بين مرضى GHD كان 9.3٪ ، مقارنة بـ 8.2٪ متوقعة ، مستمدة من الخصائص الأساسية للمرضى. كانت العوامل التي كان من المرجح أن تؤثر على الفرق بين نسب انتشار مرض السكري المتوقعة والملاحظة هي عمر المرضى ومؤشرات كتلة الجسم.

وخلص الباحثون إلى أن دراستهم تظهر زيادة انتشار مرض السكري بين مرضى نقص هرمون النمو. يذكرون أن هذا الارتباط يمكن تفسيره إلى حد كبير من خلال التراكيب السلبية للجسم لدى الأشخاص المصابين بـ GHD. وفقًا لمؤلفي الدراسة ، فإن تشجيع المرضى على تبني تعديلات نمط الحياة في وقت مبكر من تطور المرض قد يساعدهم على تقليل خطر الإصابة بالنوع الثاني من مرض السكري.


هل يستطيع IGF علاج مرض السكري؟

هذا سؤال يحاول الباحثون الإجابة عنه. قد يأتي أحد الأدلة من دواء يسمى mecasermin (Increlex). إنه شكل اصطناعي أو من صنع الإنسان من IGF. يستخدمه الأطباء لعلاج الأطفال الذين لا يكبرون كما ينبغي. يعد انخفاض نسبة السكر في الدم (نقص السكر في الدم) أحد الآثار الجانبية للدواء. كما خفض IGF نسبة السكر في الدم في الدراسات التي أجريت على البالغين المصابين بداء السكري من النوع 2. تحسنت مقاومة الأنسولين لدى هؤلاء المرضى. يلعب IGF العديد من الأدوار المختلفة في الجسم ، لذلك لا يزال هناك الكثير لنتعلمه حول كيفية عمله. في الوقت الحالي ، تمت الموافقة على IGF فقط لمشاكل النمو عند الأطفال.


هل نقص هرمون النمو يقي من مرض السكري والسرطان؟

تشير دراسة استمرت 22 عامًا لعائلة ممتدة في الإكوادور إلى أن عدم الحساسية لهرمون النمو البشري ، الذي يسبب حالة تسمى تقزم لارون ، له أيضًا فوائد صحية. وجد الباحثون أن أيا من 100 شخص مصاب في الدراسة لم يكن يعاني من مرض السكري وأن شخصًا واحدًا فقط كان مصابًا بحالة غير مميتة من السرطان. وبالمقارنة ، تم تشخيص خمسة في المائة من 1600 من الأقارب غير المصابين الذين تمت دراستهم خلال نفس الفترة الزمنية بمرض السكري و 17 في المائة بالسرطان ، وهي معدلات مماثلة لتلك الخاصة بالسكان الإكوادوريين الأوسع.

The disorder is caused by a mutation in the receptor for human growth hormone, which renders people with two copies insensitive to the hormone. Researchers hope the findings, published today in علوم الطب الانتقالي, will aid in the development of new drugs to help combat or prevent some of the diseases of aging. Drugs that block human growth hormone are already on the market to treat a condition related to gigantism.

Growth hormone is a crucial protein produced by the pituitary that directs growth and cell division. While some people think that supplements of human growth hormone (HGH) can combat aging—Sylvester Stalone was caught with HGH in Australia several years ago–animal studies suggest the opposite mice without growth hormone live significantly longer and are protected against cancer, one of the most deadly diseases of aging.

As I noted in a previous story describing the project

“In the mouse, the effect is major and striking,” says Andrzej Bartke, a biologist at Southern Illinois University in Springfield, who is not involved in the project. “They seem protected from cancer and appear to have delayed aging by various measures. But there is almost no evidence that growth-hormone deficiency would extend life in humans.”

The new study, conducted by cell biologist Valter Longo of the جامعة جنوب كاليفورنيا and Ecuadorian endocrinologist Jaime Guevara-Aguirre, supports the animal research. According to a press release from the journal:

To pinpoint the molecular causes for this remarkable lack of disease, the researchers performed gene expression analyses of thousands of genes from blood samples of family members. They found that family members with the [growth hormone receptor] gene mutation have lower amounts of Insulin-like Growth Factor 1 or IGF-I, as well as lower insulin concentrations and higher insulin sensitivity. And when stressed, their cells tend to self-destruct rather than accumulate DNA damage. All of these features are known to promote longevity in lower organisms. Although it’s difficult to prove that major reductions in IGF-I and insulin concentrations are responsible for the lack of cancer and diabetes in this Ecuadorian family, the findings coincide with similar observations in lower organisms like yeast, worms and mice. In yeast, mutations in growth genes protect against age-related genomic havoc, while mutations in insulin-related signaling pathways increase life span and reduce abnormal cell proliferation in worms.

Drug companies are currently testing blockers of a molecule that acts downstream of IGF-1 as a treatment for cancer. If IGF-1 works, it’s not yet clear if the most effective intervention will be as a preventative measure, perhaps targeting families with a history of cancer, or if growth-hormone or IGF-1 depletion could be used as a cancer treatment. According to a press release from the university, Longo’s team would initially seek approval for a clinical trial to test HGH targeting drugs for the protection of patients undergoing chemotherapy.

The family in the study, identified in the 1990s, is centered in the Loja province in the southern portion of Ecuador, an isolated mountain region where intermarriage is common. The family descends from Spanish Jews thought to have emigrated after the Inquisition. (The mutation was originally identified in a small number of people in Israel.) People with the condition are small and obese, but little was known about their longevity.

According to the new study, people with the mutations don’t live longer. In fact, they are more likely to die from from substance abuse and accidents. In addition, people with the mutation suffer other health problems beyond short stature. As I noted in the previous story,

Children with the condition seem more susceptible to pneumonia and diarrhea, common scourges of poor rural communities, and they die at twice the rate of their unaffected siblings. Those who survive to adulthood typically have high cholesterol and triglycerides, risk factors for heart disease. Some die of heart disease, an uncommon occurrence in rural Ecuador, but preliminary reports suggest that Laron dwarves are protected from artherosclerosis, arterial hardening that can lead to heart attack. Adding to the puzzle is anecdotal evidence suggesting that they don’t get cancer or type 2 diabetes. “It’s a balance: if you turn down risk of cancer, you might turn up risk of heart disease,” says Steven N. Austad, a biologist at the University of Texas Health Sciences Center, in San Antonio, who is not involved in the project.